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Hintergrund und Ziel:
Humane Papillomviren (HPV) sind ursächlich für die Entstehung des Zervixkarzinoms verantwortlich. Impfstoffe, die Schutz vor den HPV-Genotypen 16 und 18 bieten, sind bereits bzw. werden in Kürze verfügbar sein (Stand: Mai 2007). Ihre Anwendung mit dem Ziel der Reduktion der Krankheitslast durch das Zervixkarzinom ist von der Ständigen Impfkommission (STIKO) für alle Mädchen im Alter von 12–17 Jahren empfohlen. Ziel der Studie ist es, den möglichen langfristigen Effekt einer HPV-Impfung auf die Inzidenz des Zervixkarzinoms und die assoziierte Mortalität in Deutschland abzuschätzen.
Methodik:
Mittels eines entscheidungsanalytischen Modells (diskrete Ereignissimulation) wurde der Impfeffekt auf die lebenslange Inzidenz von Zervixkarzinom und auf die Lebenserwartung einer Kohorte von 399 400 10-jährigen Mädchen untersucht. HPV-16 und HPV-18 sind mit 73,5% der Zervixkarzinome kausal assoziiert. Bei einer Impfstoffeffektivität von 95,1% wird eine Teilnahmerate von 100% an einer Impfung im Alter zwischen 10 und 25 Jahren angenommen.
Ergebnisse:
Ohne Impfung kommt es zu 4 563 Krebsfällen (kumulierte Lebensinzidenz: 1,14%) und 1 376 Todesfällen (Letalität: 30,2%). Die Impfung 10-Jähriger reduziert diese Zahl um jeweils 70%, was zu einem Gewinn von 17 819 Lebensjahren in der Gesamtkohorte führt. 416 Mädchen müssen geimpft werden, um einen Todesfall zu verhindern. Wird erst im 25. Lebensjahr geimpft, können noch 50% der Todesfälle durch Zervixkarzinom verhindert werden.
Schlussfolgerung:
Die HPV-Impfung Jugendlicher kann die trotz gynäkologischer Krebsvorsorge noch bestehende Krankheitslast an Zervixkarzinom Krankendrastisch vermindern. Auch die Impfung junger Erwachsener stellt noch einen großen Nutzen dar. Die HPV-Impfung empfiehlt sich daher auch über die Empfehlung der STIKO hinaus als Ergänzung zur bestehenden Krebsfrüherkennung.
Fragestellung: Ziel ist die Analyse der langfristigen Auswirkungen einer Impfung gegen onkogene humane Papillomaviren (HPV-16, HPV-18) in Deutschland.
Material/Methode: Die Analyse wird mittels eines publizierten entscheidungsanalytischen Markov-Modells durchgeführt, das an den epidemiologischen und Versorgungskontext des deutschen Gesundheitssystems angepasst wurde. Es wird die Fortführung der Krebsfrüherkennung in der heutigen Form mit einer ergänzenden Impfung in einer Kohorte von 399 400 heute 10-jährigen Mädchen verglichen.
Die Teilnahmerate der Impfung ist 100 %. Für die Impfung mit dem GSK-Kandidatimpfstoff wird eine Effektivität von 95 % gegen HPV-16 und HPV-18 sowie von 90 % gegen HPV-45 und 50 % gegen HPV-31 (Kreuzprotektion gegen phylogenetisch verwandte HPV-Typen) unterstellt.
Ergebnisse: Die Fortführung der Krebsfrüherkennung resultiert in der Kohorte in 300 400 auffälligen Pap-Abstrichen, 42 434 behandelten CIN-Läsionen (29 948 [70,6 %] durch onkogene HPV-Typen verursacht), 4425 ICC-Erkrankungen (invasives Zervixkarzinom) und 1139 ICC-Todesfällen. Die Impfung reduziert die Zahl der auffälligen Pap-Abstriche um 45 905 (- 15,3 %), der behandelten CIN-Läsionen um 17 661 (- 41,6 %), der ICC-Erkrankungen um 3462 (- 78,2 %) und der Todesfälle um 885 (- 77,7 %). Ein Anteil von 5,1 % der Effektivität gegen ICC kann auf Kreuzprotektion zurückgeführt werden.
In Sensitivitätsanalysen erwiesen sich das Impfalter und die Impfrate als einflussreiche Faktoren. Eine Impfung erst im Alter von 30 Jahren reduziert die Zahl der ICC-Erkrankungen beispielsweise um 59 %.
Schlussfolgerungen: Trotz Krebsfrüherkennung verbleibt eine hohe Krankheitslast durch Zervixkarzinom und präkanzeröse Läsionen. Die HPV-Impfung als Ergänzung der Krebsfrüherkennung kann die Krankheitslast entscheidend verringern. Dabei ist eine frühe Impfung von weiblichen Jugendlichen am effektivsten, die Impfung erwachsener Frauen ist aber ebenfalls von hohem Nutzen.
Zielsetzung
Seit 2011 werden in Deutschland neuartige Arzneimittel zum Zeitpunkt der Markteinführung einer frühen Nutzenbewertung (FNB) mit anschließender Preisverhandlung unterzogen (AMNOG). Zu diesem Zeitpunkt ist die Evidenz zum Nutzen des Arzneimittels limitiert. Eine erneute Nutzenbewertung (ENB) im gleichen Anwendungsgebiet auf Basis neuerer Evidenz ist allerdings nicht regelhaft, sondern nur in Einzelfällen vorgesehen. Ziel ist, die Ergebnisse von ENB im gleichen Anwendungsgebiet zu untersuchen.
Methodik Analyse sämtlicher Verfahren mit abgeschlossener ENB in den Jahren 2011–2016.
Ergebnisse
Unter den 228 Nutzenbewertungsverfahren sind 52 zu 26 Arzneimitteln mit FNB und ENB im gleichen Anwendungsgebiet. Überproportional viele ENB wurden bei Onkologika und Antidiabetika durchgeführt. Bei 15 Arzneimitteln mit nachgewiesenem Zusatznutzen hatte der G-BA den FNB-Beschluss befristet wegen unzureichender Datenlage zur Markteinführung, teils begründet durch bedingte Zulassungen. Die ENB fand nach 2,6 Jahren statt. Sie führte in 4 Fällen zu einer höheren und in 5 Fällen zu einer niedrigeren Nutzenbewertung. Für 7 Arzneimittel ohne Zusatznutzen beantragten die Hersteller eine ENB auf Basis neuer Evidenz nach ca. 1,7 Jahren. Drei dieser Arzneimittel konnten in der ENB einen Zusatznutzen nachweisen. 4 Orphan Drugs wurden gemäß gesetzlicher Vorgabe erneut bewertet, nachdem sie die Jahresumsatzschwelle von 50 Mio. € überschritten. Bei einem Orphan Drug kam es zu einer besseren, bei 2 zu einer schlechteren Nutzenbewertung. Die durchschnittliche Verbesserung beträgt 1,5 Punkte auf einer Bewertungsskala von −3 (Beleg für geringeren Zusatznutzen) bis 9 (Beleg für erheblichen Zusatznutzen) und ist begründet durch neue Datenschnitte und Studien. Die Verschlechterung beträgt durchschnittlich −1,4 Punkte. Es zeigt sich eine signifikante Korrelation der Veränderung der Nutzenbewertung mit der Veränderung des verhandelten Preises.
Schlussfolgerungen
Die ENB auf Basis einer breiteren Evidenzgrundlage führt nicht zu einer wesentlichen Änderung der Nutzenbewertung und kann die Aussagesicherheit auch nur geringfügig erhöhen. Eine generelle ENB erscheint daher vor dem Hintergrund des administrativen Aufwands nicht gerechtfertigt. Das selektive Verfahren, erneute Nutzenbewertungen durchzuführen, ist hinreichend für Adjustierungen der Nutzenbewertung, wenn die Datenlage zur Markteinführung unzureichend erscheint.
Trotz einer zwischenzeitlich recht regen Diskussion über den Stellenwert und die Charakteristika des patientenrelevanten Endpunktes HRQoL innerhalb des Verfahrens der frühen Nutzenbewertung in Deutschland existieren bisher kaum systematische Auseinandersetzungen mit dem bisherigen Stand der Berücksichtigung entsprechender Daten durch das IQWiG und den G-BA. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass pU innerhalb des Beobachtungszeitraums vom 01.01.2011 bis 31.08.2013 bereits in großem Umfang von der Möglichkeit Gebrauch machten, Daten zu dem patientenrelevanten Endpunkt HRQoL im Rahmen der Nutzenbewertung einzureichen.
Hinsichtlich der ausgewerteten Verfahren konnte festgestellt werden, dass die Nutzenbewertung nahezu ausschließlich auf Zulassungsstudien beruhte. Dabei ist insbesondere in den unterschiedlichen Anforderungen, die Zulassungs- und HTA-Behörden an die einzureichenden Daten stellen, eine Hürde in Bezug auf eine breitere HRQoL-Datenbasis im Rahmen der Nutzenbewertung zu sehen. Bezüglich des verwendeten Messinstrumentariums zeigte sich, dass nahezu ausschließlich etablierte, validierte Instrumente eingesetzt wurden. Problematisch erscheint die sich abzeichnende, neue Bewertungspraxis des EQ-5D durch das IQWiG und den G-BA in Anbetracht seines breiten Einsatzes. Ein Ausschluss des EQ-5D bedeutet zugleich einen erheblichen Ausschluss von HRQoL-spezifischer Evidenz.
Diese Ergebnisse deuten auf zentrale Herausforderungen hinsichtlich der systematischen Verankerung von HRQoL als Nutzenkriterium hin und sollten daher an anderer Stelle intensiver analysiert und diskutiert werden. Insgesamt konnten lediglich zwei Verfahren identifiziert werden, in denen ein HRQoLspezifischer ZN durch den G-BA ausgesprochen wurde. Als Best-Practice der HRQoL-Erhebung ließen sich die kombinierte Anwendung spezifischer wie generischer Instrumente sowie der Einsatz von Profilinstrumenten identifizieren. Ebenfalls explizite Wertschätzung erfuhr die Durchführung von Responderanalysen unter Verwendung validierter Responsekriterien, was jedoch das Vorhandensein oder die Entwicklung und Validierung einer für das jeweilige Messinstrument spezifischen MID voraussetzt.
In 26 Verfahren wurde weder in der Dossierbewertung noch in der Beschlussfassung ein endpunktspezifischer ZN festgestellt. Die vorliegende Arbeit bietet somit einen ersten Vorschlag zur Systematisierung der Diskussion über die Gründe für die geringe Anzahl HRQoLspezifischer ZN im Rahmen der frühen Nutzenbewertung. Die inhaltsanalytische Auswertung der Verfahrensdokumente zeigte, dass in der Regel keine monokausale Begründung für das Versagen eines HRQoL-spezifischen ZN vorlag, sondern den eingeschlossenen Studien Mängel in der Konzeption, der Anwendung von Erhebungsinstrumenten und der Ergebnisauswertung attestiert wurden.
Eine dominante Rolle für die Nichtberücksichtigung und das Versagen eines HRQoL-spezifischen ZN auf Ebene der Dossierbewertung spielten Mängel in der Auswertung. Ursachen hierfür scheinen vor allem in der mangelnden Verfügbarkeit validierter Schwellenwerte bzw. Relevanzkriterien zur Interpretation von Gruppenunterschieden zu liegen. Im Rahmen der Beschlussfassung bezog sich die am häufigsten geäußerte Kritik auf die mangelnde statistische Signifikanz der Daten.
Ursachen hierfür sind in einem Dreiklang aus einer unzureichenden Fallzahlplanung, mangelnder empirischer Anhaltspunkte zur Festlegung von Effektgrößen sowie in dem geringen Stellenwert des Konzepts der HRQoL auf Eben der Zulassung zu vermuten. Formale Mängel, die zum Ausschluss von HRQoL-Daten führten, bildeten sowohl in der Dossierbewertung als auch in der Beschlussfassung die zweithäufigste Ursache für deren Nichtberücksichtigung.
Diese Kategorie lässt jedoch keinen unmittelbaren Schluss auf die Qualität der vorgelegten HRQoL-Daten zu. Weitere charakteristische Mängel der HRQoL-Erhebung zeigten sich hinsichtlich des Studiendesigns und der verwendeten Erhebungsinstrumente. Insgesamt waren die Nichtberücksichtigung von HRQoL-Daten sowie das Versagen eines endpunktspezifischen ZN durch das IQWiG und den G-BA nur in einem geringen Anteil der Verfahren auf eine mangelnde Validierung der eingesetzten Instrumente zurückzuführen. Stattdessen ließen sich eher formale Beanstandungen an den eingesetzten Instrumenten feststellen. Dies lässt den Schluss zu, dass das Methodenrepertoire grundsätzlich zur Verfügung steht und bereits eingesetzt wird.
Jedoch sind weitere Anstrengungen erforderlich, um Theorie und Praxis der HRQoL-Forschung enger zu verzahnen. Schwierigkeiten in der Argumentation über einen HRQoL spezifischen ZN sind insbesondere vor dem Hintergrund der bestehenden begrifflichen und konzeptionellen Vielfalt der HRQoL zu sehen. Erhebliches Potenzial birgt daher die Entwicklung einer einheitlichen Begriffsdefinition der HRQoL sowie die gezieltere theoretische Fundierung und die Etablierung von HRQoL als primärem Endpunkt in klinischen Studien.
Diese Konzentration der HRQoL-Forschung könnte die Grundlage für die Erzeugung entsprechender (metaanalytischer) Evidenz liefern und schließlich die notwenigen Referenzpunkte für die Fallzahlplanung bzw. die Antizipation von Effektstärken bereitstellen. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die Integration der Patientensicht im Kontext der frühen Nutzenbewertung in Deutschland formal und insbesondere verbal bereits gewährleistet ist.
Hinsichtlich der tatsächlichen Berücksichtigung von HRQoL-Daten offenbart sich hingegen ein gegenteiliges Bild. Vielfach scheitern die herstellerseitigen Bemühungen noch, den Nutzen neuer Medikamente aus Patientensicht abzubilden. Da bisher lediglich zwei Verfahren erfolgreich bezüglich eines HRQoL-spezifischen ZN entschieden wurden, bieten sich kaum Orientierungspunkte zur Etablierung einer Best Practice der HRQoL-Erhebung. Zugleich erscheint die bisherige Bewertungspraxis durch das IQWiG und den G-BA eher hemmend denn konstruktiv. Statt sich im Rahmen der Nutzenbewertung auf die reine Kontrolle der Einhaltung methodischer Standards zu beschränken, wäre ein akteursübergreifender Dialog zu den methodischen Herausforderungen der HRQoL-Erhebung wünschenswert. In diesem Zusammenhang sollten auch die Probleme adressiert werden, die sich aus einer formalen Festlegung von Schwellenwerten in Ermangelung ausreichender empirischer Evidenz ergeben. Dies betrifft vor allem die derzeit verwendeten Cut-off -Werte für den erforderlichen Fragebogenrücklauf, die Einhaltung des ITT-Prinzips und die Beurteilung der klinischen Relevanz.
In Analogie zu den Guidelines der Zulassungsbehörden sollte für die Nutzenbewertung eine Good Clinical Practice der HRQoL-Erhebung formuliert und Lösungsvorschläge für gängige methodische Probleme diskutiert werden.
This study analyzed parental perception of the impact of diarrhea on quality of life of their children. A standardized questionnaire was completed by 2023 parents in Germany with children with diarrhea who were younger than 2 years old.
Parents stated the most worrying aspects of diarrhea. A health score was measured using a visual analogue scale (0 = worst health, 100 = best health). Clinical symptoms were quoted by 72% of parents as one of the most worrying dimensions, with duration/frequency of diarrhea and weight loss perceived most meaningful.
Next were behavioral/physical symptoms (51%), with an inflamed bottom for mild disease and pain for severe cases being most meaningful. Parental concern is characterized by sympathy and anxiety for the child.
The health score for the diarrheal episode was 54.6 for mild and 33.9 for severe cases. Parents perceive a high disease burden of diarrhea and clinically less meaningful aspects play a significant role.
Objective. The authors performed a methodological comparison of the usual standard gamble with methods that could also be used in mailed questionnaires.Methods.Ninety-two diabetic patients valued diabetes-related health states twice. In face-to-face interviews, the authors used an iterative standard gamble (ISG) in which the probabilities were varied in a ping-pong manner and a self-completion method (SC) with top-down titration as search procedure (SC-TD) in 2 independent subsamples of 46 patients. Three months later, all patients received a mailed questionnaire in which the authors used the self-completion method with bottom-up (SCBU) and SC-TD as search procedures.Results.ISG and SCTD showed feasibility and consistency in the interviews. The ISG resulted in significantly higher utilities than the SC-TD. Two thirds of the mailed questionnaires provided useful results indicating some problems of feasibility. Utilities measured by SC-BU and SC-TD did not differ significantly showing procedural invariance. Further, patients indicated ambivalence when given the choice not to definitely state their preferences.Conclusions.The results show that different strategies to collect standard gamble utilities can yield different results. Compared with the usually applied ISG, the SC method is feasible in interviews and provides a consistent alternative that is less costly when used in mailed questionnaires, although its practicability has to be improved in this later setting.
For cost–benefit analysis, health technologies with multiple effects should be valued in a single scenario by a holistic willingness‐to‐pay (WTP) measure. Recent studies instead used decomposed scenarios in which respondents report their WTP for each individual effect. Evidence can be found that the sum of such decomposed WTPs overestimates the holistic WTP, i.e. the holistic WTP is sub‐additive. This sum of decomposed WTPs can lead to wrong conclusions on the efficiency of health technologies. This is also relevant in decision making about new technologies that are valued separately in different surveys. To date, no utility‐theoretical and empirically validated aggregation function for decomposed WTPs exists. Within an expected utility model, this paper identifies as a reason for sub‐additivity – beside risk aversion with respect to wealth – a negative influence of better health on the marginal utility of wealth, i.e. marginal utility of wealth is smaller in better health states. Assuming mutual utility independence of health and wealth, a theoretically founded aggregation function covering these two impacts is derived. In a contingent valuation study, 92 patients with diabetes were asked to state their WTP for reductions of the risk of several diabetic complications in decomposed as well as in holistic scenarios. The patients had preferences with a significant negative influence of health on the marginal utility of wealth. Sub‐additivity occurred and theoretically founded aggregation could considerably lower the degree of overestimation. These results suggest that the theoretically founded aggregation function might reduce problems of sub‐additivity that can be economically relevant. Further empirical testing of the approach is indicated.