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Lange Jennifer Friederike

• Anxiety disorders (ADs) are one of the most prevalent mental disorders, affecting up to around 30% of the population worldwide (Jacobi et al., 2014; Szuhany & Simon, 2022). They represent pathological anxiety and fear, marked by disproportionate emotional and physiological responses in the absence of real threat, leading to avoidance behavior or safety strategies. They often include panic attacks with cardiovascular and respiratory symptoms. ADs impair functioning, reduce quality of life, and impose a major socioeconomic burden (Baxter et al., 2014; Santomauro et al., 2021). The pathogenesis of AD is multifactorial, including biological, psychological, and environmental causes. Cognitive behavioral therapy (CBT), integrating exposure to feared situations and targeting maladaptive beliefs, is a widely used and highly effective treatment for various AD (Bandelow et al., 2023; Hofmann et al., 2025). Nevertheless, approximately one-third of patients do not respond to treatment. Identifying underlying mechanisms of action for CBTAnxiety disorders (ADs) are one of the most prevalent mental disorders, affecting up to around 30% of the population worldwide (Jacobi et al., 2014; Szuhany & Simon, 2022). They represent pathological anxiety and fear, marked by disproportionate emotional and physiological responses in the absence of real threat, leading to avoidance behavior or safety strategies. They often include panic attacks with cardiovascular and respiratory symptoms. ADs impair functioning, reduce quality of life, and impose a major socioeconomic burden (Baxter et al., 2014; Santomauro et al., 2021). The pathogenesis of AD is multifactorial, including biological, psychological, and environmental causes. Cognitive behavioral therapy (CBT), integrating exposure to feared situations and targeting maladaptive beliefs, is a widely used and highly effective treatment for various AD (Bandelow et al., 2023; Hofmann et al., 2025). Nevertheless, approximately one-third of patients do not respond to treatment. Identifying underlying mechanisms of action for CBT treatments and disentangling biological and psychological risk factors would allow a better understanding of the etiology of ADs. Moreover, it would allow to determine the utility of biomarkers in predicting therapy response and relapse risk as well as the development of a more personalized “precision” medicine to tailor treatments to the individual's needs, which has the potential to improve treatment response rates. Hence, recent research efforts have focused more on individual differences to identify relevant factors for the prediction of therapy response: biological mechanisms, such as (epi-)genetics and stress hormones, environmental factors, such as maltreatment experiences or resulting attachment styles, as well as therapy process variables, such as therapeutic alliance (Bandelow et al., 2016; Bandelow et al., 2017; Fava & Morton, 2009; Zilcha-Mano & Fisher, 2022). However, our understanding of how psychotherapy might be influenced by, e.g., (epi-)genetics and the biological stress response, is still limited. Even less is known about the impact of CBT on biological processes. Understanding the impact of CBT as a positive and predictable environmental factor becomes even more relevant as many studies have highlighted how intertwined the environment, e.g., maltreatment experiences, is with biological mechanisms, e.g., related to stress response (Fischer et al., 2021) and epigenetics (Weber et al., 2025). Interestingly, attachment style has also emerged as a relevant risk factor for the development of ADs (Levy et al., 2011). Further, it seems likely that attachment style influences the psychotherapy success of AD via the therapeutic alliance (for a meta-analysis see Notsu et al., 2025). Hence, it seems important to understand how CBT for AD is influenced by and may influence biological mechanisms and relational processes. An integration of research results from various domains within a bio-psycho-social model could contribute to a better understanding of the contributions of several mechanisms in therapy. Aiming to address this research gap, we conducted the following studies. In Publication I, we conducted a literature review of how CBT might be related to and might influence the functioning of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with ADs. Since it is one of the most relevant biological systems for stress response, understanding changes within this system is particularly relevant for patients suffering from ADs. Overall, we found evidence supporting the idea that cortisol levels have the potential to indicate the AD disease status and serve as a possible biomarker in therapy response prediction. In detail, the reviewed studies suggest that persistently elevated cortisol levels seem to impede therapy response. We further focused on how CBT, specifically therapeutic exposure to feared situations, might influence HPA axis functioning. A beneficial effect of cortisol elevation during exposure or, in reverse, effects of a blunted HPA system response on an unfavorable outcome are supported. Moreover, effective CBT treatment seems to normalize HPA system hyperfunction. Additionally, cognitive processes, e.g., positive anticipatory appraisal, attribution, perceived controllability, and coping, seem to have an impact on adaptive HPA system functioning. Second, we conducted a therapy progress study with patients suffering from panic disorder (PD) undergoing CBT at the outpatient clinic of the Max Planck Institute of Psychiatry in Munich. We assessed dynamic changes in epigenetic (gene methylation and expression), metabolomic (small molecules produced by metabolism), and immune system biomarkers, as well as in relational patterns (attachment style, interpersonal distress, and therapeutic alliance). We applied several measures, including various questionnaires and taking blood samples, during a standardized short-term exposure-based CBT (12 sessions and two booster sessions) at several time points: pre-/ post-, mid-treatment, exposure sessions, and follow-up. Biological markers on different levels were analyzed: Publication II identified specific DNA methylation signatures (HECA gene), which, as time-stable heritable gene-regulatory mechanisms, might serve as biomarkers for PD, thereby revealing potential epigenetic mechanisms. Publication III found that exposure to a feared situation induced significant changes in a plasma metabolite, namely glyoxylate, linked to the experienced anxiety level. These findings suggest that the metabolome might serve as a dynamic marker for different anxiety states. The related gene expression changes during exposure therapy were subtle but may indicate biological correlates of acute panic attacks and therapy success. Publication IV found that specific DNA methylation, such as within the gene for the serotonin receptor 3A related to the regulation of panic states and fear circuitry, as well as immune system patterns related to PD and acute fear (including arginase 1 gene methylation, CD4+ T cells, CD8+ T cells, B cells, and granulocytes), were altered during and after successful exposure therapy. Further, these changes were related to therapy response. In combination, the findings of studies III and IV highlight the possible role of epigenetics in the effects of CBT and its potential as a biomarker for treatment outcome. In publication V, we analyzed psychological process variables throughout the course of the therapy, namely the relationship between attachment style changes and the working alliance. We found that an insecure, specifically anxious attachment style was reduced after treatment. Further, decreased anxious attachment was associated with improvements in symptom severity, therapeutic alliance, and interpersonal difficulties, which in turn were related to the effectiveness of CBT. Furthermore, findings showed that general attachment style and interpersonal distress seem to moderate the relation between the therapeutic alliance and subsequent symptom severity. The study highlights the dynamics and potential positive effects of standardized short-term CBT on interpersonal patterns. The publications provide insights into both the pathophysiology of AD and the treatment mechanisms involved in CBT, aiming to enhance understanding of effective treatments and personalized approaches for AD patients. They emphasize, on the one hand, biological mechanisms potentially influenced by CBT: changes in the HPA system (cortisol levels), genetics (DNA methylation and gene expression), metabolomic shifts (glyoxylate regulation), and immune system dynamics. On the other hand, psychological processes are corroborated, highlighting the importance of cognitive factors, interpersonal patterns, and therapeutic alliance in the treatment of PD. Overall, multilevel changes are shown, which support a bio-psycho-social approach to PD treatment. Despite its limitations, this work highlights the probable multifaceted impact of CBT on AD/ PD and advances understanding of treatment mechanisms which could guide a more integrative approach to mental health. Future progress lies in tailoring treatments to individual needs and tracking outcomes with both biomarkers and psychological assessments.…
• Angststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Störungen und betreffen weltweit bis zu etwa 30 % der Bevölkerung (Jacobi et al., 2014; Szuhany & Simon, 2022). Sie sind durch pathologische Ängste und Furcht gekennzeichnet, die sich in übermäßigen emotionalen und physiologischen Reaktionen ohne reale Bedrohung äußern und zu Vermeidungsverhalten oder Sicherheitsstrategien führen. Oft gehen sie mit Panikattacken einher, die kardiovaskuläre und respiratorische Symptome hervorrufen. Angststörungen beeinträchtigen die Funktionsfähigkeit, mindern die Lebensqualität und stellen eine erhebliche sozioökonomische Belastung dar (Baxter et al., 2014; Santomauro et al., 2021). Die Pathogenese von Angststörungen ist multifaktoriell und umfasst biologische, psychologische und umweltbedingte Ursachen. Kognitive Verhaltenstherapie (KVT), die die Konfrontation mit gefürchteten Situationen fokussiert und auf die Veränderung maladaptiver Überzeugungen abzielt, ist eine weit verbreitete und hochwirksame Behandlung für verschiedene AngststörungenAngststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Störungen und betreffen weltweit bis zu etwa 30 % der Bevölkerung (Jacobi et al., 2014; Szuhany & Simon, 2022). Sie sind durch pathologische Ängste und Furcht gekennzeichnet, die sich in übermäßigen emotionalen und physiologischen Reaktionen ohne reale Bedrohung äußern und zu Vermeidungsverhalten oder Sicherheitsstrategien führen. Oft gehen sie mit Panikattacken einher, die kardiovaskuläre und respiratorische Symptome hervorrufen. Angststörungen beeinträchtigen die Funktionsfähigkeit, mindern die Lebensqualität und stellen eine erhebliche sozioökonomische Belastung dar (Baxter et al., 2014; Santomauro et al., 2021). Die Pathogenese von Angststörungen ist multifaktoriell und umfasst biologische, psychologische und umweltbedingte Ursachen. Kognitive Verhaltenstherapie (KVT), die die Konfrontation mit gefürchteten Situationen fokussiert und auf die Veränderung maladaptiver Überzeugungen abzielt, ist eine weit verbreitete und hochwirksame Behandlung für verschiedene Angststörungen (Bandelow et al., 2023; Hofmann et al., 2025). Dennoch spricht etwa ein Drittel der Patienten nicht auf die Behandlung an. Die Identifikation zugrunde liegender Wirkmechanismen von KVT sowie die Differenzierung biologischer und psychologischer Risikofaktoren würden ein besseres Verständnis der Ätiologie von Angststörungen ermöglichen. Zudem ließe sich so der Nutzen von Biomarkern zur Vorhersage des Therapieerfolgs und des Rückfallrisikos bestimmen sowie eine personalisierte „Präzisionsmedizin“ entwickeln, die Behandlungen auf die individuellen Bedürfnisse abstimmt und das Potenzial hat, die Ansprechraten auf die Behandlung zu verbessern. Daher haben sich neuere Forschungsansätze verstärkt auf individuelle Unterschiede konzentriert, um relevante Faktoren für die Vorhersage des Therapieerfolgs zu identifizieren: biologische Mechanismen wie (epi-)genetische Faktoren und Stresshormone, Umweltfaktoren wie Missbrauchserfahrungen oder daraus resultierende Bindungsstile sowie therapiebezogene Prozessvariablen wie die therapeutische Allianz (Bandelow et al., 2016; Bandelow et al., 2017; Fava & Morton, 2009; Zilcha-Mano & Fisher, 2022). Unser Verständnis davon, wie Psychotherapie z. B. durch (Epi-)Genetik und die biologische Stressreaktion beeinflusst werden könnte, ist jedoch nach wie vor begrenzt. Noch weniger ist über die Auswirkungen von KVT auf biologische Prozesse bekannt. Das Verständnis der Wirkung von KVT als positivem und vorhersehbarem Umweltfaktor wird umso relevanter, als zahlreiche Studien gezeigt haben, wie eng die Umwelt, z. B. Misshandlungserfahrungen, mit biologischen Mechanismen verknüpft ist, etwa im Hinblick auf die Stressreaktion (Fischer et al., 2021) und Epigenetik (Weber et al., 2025). Interessanterweise hat sich der Bindungsstil ebenfalls als relevanter Risikofaktor für die Entstehung von Angststörungen erwiesen (Levy et al., 2011). Darüber hinaus scheint es wahrscheinlich, dass der Bindungsstil den Erfolg der Psychotherapie bei Angststörungen über die therapeutische Allianz beeinflusst (für eine Metaanalyse siehe Notsu et al., 2025). Daher erscheint es wichtig zu verstehen, wie KVT bei Angststörungen von biologischen Mechanismen und zwischenmenschlichen Prozessen beeinflusst wird und diese wiederum beeinflussen kann. Eine Zusammenführung von Forschungsergebnissen aus verschiedenen Bereichen innerhalb eines bio-psycho-sozialen Modells könnte zu einem besseren Verständnis der Beiträge verschiedener Mechanismen in der Therapie beisteuern. Um diese Forschungslücke zu adressieren, haben wir die folgenden Studien durchgeführt. In Publikation I führten wir eine Literaturrecherche darüber durch, wie KVT mit der Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA)-Achse bei Patienten mit Angststörungen zusammenhängt und diese beeinflussen könnte. Da es sich um eines der relevantesten biologischen Systeme für die Stressreaktion handelt, ist das Verständnis von Veränderungen innerhalb dieses Systems für Patienten, die an Angststörungen leiden, besonders wichtig. Insgesamt fanden wir Belege für die Annahme, dass der Cortisolspiegel den Krankheitsstatus anzeigen und als möglicher Biomarker für die Vorhersage des Therapieerfolgs dienen könnte. Im Einzelnen legen die untersuchten Studien nahe, dass anhaltend erhöhte Cortisolspiegel den Therapieerfolg zu beeinträchtigen scheinen. Wir haben uns ferner darauf konzentriert, wie KVT, insbesondere die therapeutische Exposition mit gefürchteten Situationen, die Funktion der HPA-Achse beeinflussen könnte. Eine positive Wirkung eines erhöhten Cortisolspiegels während der Exposition oder umgekehrt die Auswirkungen einer abgeschwächten Reaktion des HPA-Systems auf einen ungünstigen Behandlungsverlauf werden gestützt. Zudem scheint eine wirksame KVT die Hyperfunktion des HPA-Systems zu normalisieren. Darüber hinaus scheinen kognitive Prozesse, wie z. B. positive Erwartungshaltung, Attribution, wahrgenommene Kontrollierbarkeit und Bewältigungsstrategien, einen Einfluss auf die adaptive Funktion des HPA-Systems zu haben. Zweitens führten wir eine Therapieverlaufsstudie bei Patienten mit Panikstörung durch, die mit KVT in der Ambulanz des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie in München behandelt wurden. Wir untersuchten dynamische Veränderungen bei epigenetischen (Genmethylierung und -expression), metabolomischen (durch den Stoffwechsel produzierte kleine Moleküle) und immunologischen Biomarkern sowie bei Beziehungsmustern (Bindungsstil, interpersonelle Probleme und therapeutische Allianz). Wir setzten verschiedene Messmethoden, darunter diverse Fragebögen und Blutentnahmen, zu verschiedenen Zeitpunkten während einer standardisierten, expositionsbasierten Kurzzeit-KVT (12 Sitzungen und zwei Auffrischungssitzungen) ein: vor/nach der Behandlung, während der Behandlung, während der Expositionssitzungen und bei Follow-up. Es wurden biologische Marker auf verschiedenen Ebenen analysiert: In Publikation II wurde eine spezifische DNA-Methylierung (HECA-Gen) identifiziert, die - als zeitlich stabile, vererbbare Mechanismen der Genregulation - als Biomarker für Panikstörung dienen könnte und damit potenzielle epigenetische Mechanismen aufzeigen. Publikation III stellte fest, dass die Exposition mit einer gefürchteten Situation eine signifikante Veränderung eines Plasmametaboliten, nämlich Glyoxylat, hervorrief, die mit dem erlebten Angstlevel korreliert war. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Metabolom als dynamischer Marker für verschiedene Angstzustände dienen könnte. Die damit verbundenen Veränderungen der Genexpression während der Exposition waren gering, könnten jedoch auf biologische Korrelate akuter Panikattacken und des Therapieerfolgs hinweisen. Publikation IV ergab, dass spezifische DNA-Methylierungen während und nach einer erfolgreichen Expositionstherapie verändert waren. Dies betraf beispielsweise das Gen für den Serotoninrezeptor 3A, der mit der Regulation von Panikzuständen und Angstkreisläufen assoziiert ist, sowie Muster des Immunsystems, die mit Panikstörung und akuter Angst zusammenhängen (einschließlich der Methylierung des Arginase-1-Gens, CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen und Granulozyten). Darüber hinaus standen diese Veränderungen im Zusammenhang mit dem Therapieerfolg. Zusammengenommen unterstreichen die Ergebnisse der Studien III und IV die mögliche Rolle von Epigenetik bei der Wirkung von KVT und ihr Potenzial als Biomarker für den Behandlungserfolg. In Veröffentlichung V wurden psychologische Prozessvariablen über den Therapieverlauf hinweg analysiert, insbesondere der Zusammenhang zwischen Veränderungen des Bindungsstils und der therapeutischen Allianz. Wir stellten fest, dass ein unsicherer, insbesondere anklammernder Bindungsstil nach der Behandlung reduziert war. Darüber hinaus war eine Abnahme der unsicheren Bindung mit Verbesserungen in der Symptomschwere, der therapeutischen Allianz und der zwischenmenschlichen Schwierigkeiten korreliert, die ihrerseits wiederum mit der Wirksamkeit der KVT in Zusammenhang standen. Ferner zeigten die Ergebnisse, dass der Bindungsstil und interpersonelle Probleme die Beziehung zwischen der therapeutischen Allianz und der anschließenden Symptomschwere zu moderieren scheinen. Die Studie beleuchtet die Dynamik und die potenziellen positiven Auswirkungen einer standardisierten Kurzzeit-KVT auf interpersonelle Muster. Die Veröffentlichungen bieten Einblicke sowohl in die Pathophysiologie von Angststörungen als auch in die Behandlungsmechanismen von KVT und zielen darauf ab, das Verständnis für wirksame Therapien und personalisierte Ansätze für Patienten mit Angststörung zu verbessern. Sie heben einerseits biologische Mechanismen hervor, die potenziell durch die KVT beeinflusst werden: Veränderungen im HPA-System (Cortisolspiegel), in der Genetik (DNA-Methylierung und Genexpression), metabolomische Veränderungen (Glyoxylat-Regulierung) sowie die Dynamik des Immunsystems. Andererseits werden psychologische Prozesse untermauert, wobei die Bedeutung kognitiver Faktoren, zwischenmenschlicher Muster und der therapeutischen Allianz bei der Behandlung von Panikstörung hervorgehoben wird. Insgesamt zeigen sich Veränderungen auf mehreren Ebenen, die einen bio-psycho-sozialen Ansatz zur Behandlung der Panikstörung stützen. Trotz ihrer Limitationen beleuchtet diese Arbeit die vielschichtigen potenziellen Auswirkungen von KVT auf Angststörungen/ Panikstörung und trägt zum Verständnis von Wirkmechanismen bei, was einen integrativeren Ansatz bei psychischer Gesundheit unterstützen könnte. Zukünftige Potenziale liegen in der Individualisierung von Therapien sowie der Ergebnismessung mittels Biomarkern sowie psychometrischer Verfahren.…