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Background
Patient education is crucial for successful chronic disease management. Current education material for rheumatic patients however rarely includes images of disease pathologies, limiting patients’ disease understanding. Cinematic rendering (CR) is a new tool that allows segmentation of standard medical images (DICOMs) into pictures that illustrate disease pathologies in a photorealistic way. Thus CR has the potential to simplify and improve the explanation of disease pathologies, disease activity and disease consequences and could therefore be a valuable tool to effectively educate and inform patients about their rheumatic and musculoskeletal disease (RMD).
Objectives
To examine the feasibility of creating photorealistic images using CR from RMD patients depicting typical rheumatic disease pathologies and, in a second step to investigate the patient-perceived educational potential of these photorealistic images in clinical routine.
Methods
We selected conventional, high-resolution (HR) and positron emission tomography (PET) computed tomography (CT) images of patients with rheumatoid arthritis (RA), psoriatic arthritis (PsA), axial spondyloarthritis (axSpA), and giant cell arteritis (GCA) that showed typical respective disease pathologies. These images were segmented using CR technique. In a prospective study, physicians used CR-enhanced and conventional original images to explain the depicted pathognomonic pathologies to patients with the respective rheumatic disease. Patients were then asked to complete a questionnaire evaluating the perceived usefulness of being presented with CR-enhanced images to better understand their underlying disease.
Results
CR images were successfully generated from above mentioned CT methods. Pathologies such as bone erosions, bony spurs, bone loss, ankylosis, and PET-based inflammation could be visualized in photorealistic detail. A total of 79 patients (61% females) with rheumatic diseases (RA 29%, PsA 29%, axSpA 24%, GCA 18%) were interviewed and answered the quantitative questionnaire. Mean age was 55.4 ± 12.6 years. Irrespective of disease, all patients agreed or highly agreed that CR-based images help to improve disease understanding, should be shown at disease onset, provide a rationale to regularly take medication and would like to have access to their own CR-enhanced images.
Conclusion
Conventional disease images can successfully be turned into photorealistic disease depictions using CR. Patients perceived CR images as a valuable addition to current patient education, enabling personalized disease education and potentially increased medication adherence.
Derzeit liegen keine Langzeitstudien zu mit Komposit gefüllten Tunnelpräparationen
zur Therapie einer Approximalkaries vor. Ziel dieser Arbeit ist eine erste Darstellung
und Prognose zum Überleben von Tunnelfüllungen und deren Qualität nach bis zu 14 Jahren in situ.
Für die Nachuntersuchung kamen 37 Patienten in Frage. PD Dr. Johannes Ebert
therapierte diese zwischen 2005 und 2018 mit 65 Tunnelfüllungen. Teilnehmende Probanden stimmten schriftlich der Einwilligungs- und Datenschutzerklärung zu.
Identifikationsmerkmale wurden pseudonymisiert. Die Nachuntersuchung der
Füllungen erfolgte im Rahmen einer zahnärztlichen Routineuntersuchung jeweils
durch zwei verschiedene Nachuntersucher. Bewertet wurden die Oberfläche,
Farbanpassung, marginale Integrität, Integrität des Zahnes und der Füllung,
Okklusion, der Approximalkontakt, die Sensibilität, Beschwerden sowie Röntgenbilder.
Der Zustand der Füllungen wurde fotodokumentiert. Mithilfe einer Minitray-Abformung in Doppelmischtechnik wurden Modelle der Situation zur Dokumentation erstellt. Zur
statistischen Analyse wurde die Kaplan-Meier-Methode mit Log-Rank-Test (α=0,05)
verwendet. Zusätzlich wurden Zusammenhänge mithilfe von Kontingenztafeln und des
Chi-Quadrat-Tests geprüft.
Es konnten 41 Füllungen nachuntersucht werden und 52 in die Überlebensstatistik
einfließen. Insgesamt sind 11 Füllungen verloren gegangen. Durchschnittlich waren die Patienten 36 Jahre zum Therapiezeitpunkt alt. 35 % der Probanden waren weiblich und 65 % männlich. Die mittlere Überlebenszeit der Tunnelfüllungen betrug 132 ± 10 Monate, was ungefähr elf Jahren entspricht. Die 8-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit
der Füllungen war 78 ± 7 %. Die Parameter Geschlecht, Füllungsgröße, Zahnart und Erfahrung des Behandlers hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Überlebenszeit. Bei den unterschiedlichen Altersgruppen wiesen die Füllungen der bis 25-Jährigen eine signifikant geringere Überlebenswahrscheinlichkeit als die der 26-50-Jährigen und über 50-Jährigen auf.
Die Erfahrung des Behandlers nahm Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit des
Füllungsverlustes. Hier ist jedoch anzumerken, dass zu frühen Zeitpunkten gelegte
Füllungen auch zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung am ältesten waren. Die
Farbanpassung, Integrität der Füllung, Okklusion, Sensibilität, Beschwerden,
Röntgenkontrolle sowie der Approximalkontakt wurden von den Nachuntersuchern am
häufigsten mit „klinisch sehr gut“ bewertet. Am häufigsten „klinisch gut“ erhielten die
Oberfläche, marginale Integrität und Integrität des Zahnes. Vereinzelt erhielten Füllungen für die Parameter Farbanpassung, marginale Integrität, Integrität des Zahnes, Integrität der Füllung, Okklusion und Röntgenkontrolle die Bewertung „klinisch
ausreichend“ oder „klinisch mangelhaft“.
Aus den Ergebnissen lässt sich zusammenfassen, dass sich die Komposit-
Tunnelfüllungen in dieser Fallserie als über mehrere Jahre suffiziente Versorgung
einer Approximalkaries bewiesen haben. Die Ergebnisse dieser Arbeit müssen noch
in weiteren Studien mit höherem Evidenzlevel bestätigt werden.
Adhesion G protein-coupled receptors (aGPCRs) are required for the regulation of various biological processes and mutations in aGPCRs have been associated with a wide variety of human diseases. Due to the pharmacological potential of aGPCRs, there is a great interest in understanding their function. Yet, how these receptors mediate their functions remains poorly understood. The aGPCR Gpr126 (Adgrg6) plays an essential role in the development of various tissues/organs like myelin sheath, heart, and cartilage and is associated with various human diseases. It had been suggested based on gpr126 morphants that the N-terminal fragment (NTF) of Gpr126, representing the extracellular domain, is sufficient for proper heart development in zebrafish. However, how Gpr126 exerts its function during heart development ensuring proper chamber development including trabeculation remains unclear. Therefore, the aim of this thesis was to validate the sufficiency of the NTF during heart development utilizing zebrafish mutant lines and identify the cellular and molecular mechanisms regulated by Gpr126. The analysis of gpr126st49 maternal zygotic (MZ) mutants, which express the NTF but lack the C-terminal fragment (CTF) representing the 7-transmembrane domain, revealed that gpr126st49 MZ hearts exhibited a multilayered ventricular wall lacking trabecular projections. The compact wall cardiomyocytes failed to depolarize and modulate adherens junctions which was associated with significantly upregulated myocardial notch activity. Importantly, the multilayering phenotype was rescued by endocardial overexpression of CTF. Characterization of gpr126stl47 MZ mutants, representing a full length-depletion, revealed hypotrabeculation. Here, the compact wall cardiomyocytes exhibited defective adherens junctions before the onset of trabeculation, which was not observed in gpr126st49 MZ mutants. Notably, mosaic myocardial overexpression of NTF resulted in local multilayering possibly preventing trabeculation by stabilizing the adherens junctions. Finally, gpr126 overexpression in the endocardium resulted in multilayering and an aneurysm-like phenotype, which failed to occur in the absence of ErbB2 signaling or blood flow/cardiac contractility. Collectively, the data presented in this thesis support a model with domain-specific functions of Gpr126 in ventricular chamber development, where the NTF of Gpr126 is required for maintaining the compact wall integrity at the onset of trabeculation by maintaining cell-cell junctions, while the CTF helps in providing trabecular identity to cardiomyocytes through modulation of myocardial Notch activity.
1. Hintergrund und Ziele
Mikrovaskuläre Rekonstruktionen mit freien Transplantaten stellen ein zuverlässiges Therapiekonzept zur Wiederherstellung von Funktion und Ästhetik beispielsweise nach Tumorentfernung in der Kopf-/Halsregion dar. Auch im Rahmen von schwerwiegenden Kieferknochennekrosen nach Bestrahlung kommt dieses operative Rekonstruktionsver-fahren vielerorts zum Einsatz. In Patienten mit einer stattgehabten Bestrahlung im Rahmen einer onkologischen Therapie weisen die transplantatversorgenden Blutgefäße eine gesteigerte Fibrosierung, Wandverdickung sowie eine Dysfunktion des Endothels auf. Die Rate an postoperativen Perfusionsstörungen sowie transplantatbezogenen Wundheilungsstörungen ist bei diesen Patienten erhöht.
Aus der Atheroskleroseforschung wissen wir bereits von kalzifizierenden Prozessen innerhalb von Gefäßwänden. Enzyme und Botenstoffe wie die alkalische Phosphatase, Bone Morphogenetic Protein-2, Wnt3a und Wnt7a sind an diesen Pathomechanismen beteiligt.
Unklar ist bislang der langfristige Einfluss einer Bestrahlung auf die Kalzifikation in-nerhalb der Wand von Blutgefäßen.
2. Methoden
Gegenstand dieser immunhistochemischen Untersuchung ist ein Patientenkollektiv von insgesamt 43 Patienten (n=43), die eine mikrochirurgische Rekonstruktion mittels eines freien Lappens erhalten haben. 23 der Patienten waren zum Zeitpunkt der Operation im Kopf-/Halsbereich bestrahlt. Von diesen 23 bestrahlten Patienten wurden Proben der arteriellen Anschlussgefäße des Halses sowie als erste Kontrollgruppe 20 Proben der Arterien des unbestrahlten peripheren Lappenstiels entnommen. Mittels Immunhisto-chemie wurde die Expression der Moleküle ALP, BMP2, Wnt3a und Wnt7a in der Ge-fäßwand untersucht. Kalziumeinlagerungen wurden mittels Alizarin Red S und der Ver-silberung nach von Kossa evaluiert. Als zweite Kontrollgruppe dienten die ortsständi-gen Halsgefäße von 20 unbestrahlten Patienten. Zur Quantifizierung der Ergebnisse der Immunhistochemie wurde der Labeling-Index innerhalb eines Gesichtsfeldes bestimmt.
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Bei den Färbungen mit Alizarin Red S und nach von Kossa wurde die angefärbte Fläche eines Gesichtsfeldes in Relation zur Gesamtfläche des Feldes computergestützt errech-net. Die statistische Absicherung erfolgte durch eine Varianzanalyse (ANOVA). Ein Signifikanzwert von p < 0,05 wurde als signifikant erachtet.
Das Protokoll dieser Studie wurde durch die Ethik-Kommission der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg genehmigt (Ref.-Nr. 83_13B). Die angefal-lenen Kosten für diese Dissertation wurden aus dem ELAN-Projekt 13-11-2-0-1 bestrit-ten.
3. Ergebnisse
Quantitativ betrachtet, zeigen sich insgesamt signifikant erhöhte Expressionen der oste-ogenen Signalproteine Alkalische Phosphatase, Bone Morphogenetic Protein-2, Wnt3a und Wnt7a in der Gruppe der bestrahlten Halsgefäße gegenüber den unbestrahlten Halsgefäßen. Mit der Alizarin-Färbung kann eine signifikant erhöhte Einlagerung von Kalzium in den bestrahlten Halsgefäßen nachgewiesen werden.
Der Vergleich zur Kontrollgruppe der unbestrahlten Transplantatgefäße zeigt eine teils erhöhte Expression der Markerproteine in den bestrahlten Halsgefäßen.
4. Praktische Schlussfolgerungen
Die Ergebnisse dieser immunhistochemischen Untersuchung sprechen für eine strahlen-induzierte Steigerung der vaskulären Kalzifikation im Kopf-/Halsbereich. Durch die vermehrte Expression osteogener Mediatoren in der Tunica intima und Tunica media kommt es zu einer verstärkten Einlagerung von Kalzium innerhalb dieser Schichten der arteriellen Gefäßwand. Dieser Befund stellt eine mögliche Erklärung für die erhöhte postoperative Komplikationsrate nach einem mikrochirurgischen Gewebetransfer bei bestrahlten Patienten dar.
Es bleibt weiterhin schwierig, die strahleninduzierte Kalzifikation von der durch eine atherosklerotische Grunderkrankung bedingten Kalzifikation der Gefäßwände zu unter-scheiden.
AbstractCone-beam computed tomography (CBCT) imaging is becoming increasingly important for a wide range of applications such as image-guided surgery, image-guided radiation therapy as well as diagnostic imaging such as breast and orthopaedic imaging. The potential benefits of non-circular source-detector trajectories was recognized in early work to improve the completeness of CBCT sampling and extend the field of view (FOV). Another important feature of interventional imaging is that prior knowledge of patient anatomy such as a preoperative CBCT or prior CT is commonly available. This provides the opportunity to integrate such prior information into the image acquisition process by customized CBCT source-detector trajectories. Such customized trajectories can be designed in order to optimize task-specific imaging performance, providing intervention or patient-specific imaging settings. The recently developed robotic CBCT C-arms as well as novel multi-source CBCT imaging systems with additional degrees of freedom provide the possibility to largely expand the scanning geometries beyond the conventional circular source-detector trajectory. This recent development has inspired the research community to innovate enhanced image quality by modifying image geometry, as opposed to hardware or algorithms. The recently proposed techniques in this field facilitate image quality improvement, FOV extension, radiation dose reduction, metal artifact reduction as well as 3D imaging under kinematic constraints. Because of the great practical value and the increasing importance of CBCT imaging in image-guided therapy for clinical and preclinical applications as well as in industry, this paper focuses on the review and discussion of the available literature in the CBCT trajectory optimization field. To the best of our knowledge, this paper is the first study that provides an exhaustive literature review regarding customized CBCT algorithms and tries to update the community with the clarification of in-depth information on the current progress and future trends.
Patients with immune-mediated diseases (IMID) such as systemic sclerosis (SSc), who are treated with B cell depleting treatments, are at risk for developing severe COVID-19 due to inadequate humoral immune response. During B cell depletion, therapeutic substitution of neutralizing monoclonal antibodies against the SARS-CoV-2 spike protein (mAbs) might be helpful to prevent severe COVID-19. It has been shown, that in non-IMID patients mABs reduce SARS-CoV-2 viral load and lower the risk of COVID-19 associated hospitalization or death. However, there are limited data on the effect of mAbs in IMID patients after exposure, especially in patients treated with B cell depleting agents. Herein, we report a case of a rituximab treated SSc patient who developed COVID-19 and was successfully treated with a combination of mAbs (casirivimab/imdevimab). With this case we show that IMID patients may benefit from post-exposure administration of mAbs. In our case treatment with neutralizing autoantibodies was safe and a possible contributor in protecting the patient from mechanical ventilation and eventually death. We frame this case within the current evidence from the literature and provide a perspective on the future potential role of mAbs for treating IMID patients suffering from COVID-19.
AbstractThreading dislocations in the AlGaN-barrier of four pairwise differently grown AlGaN/GaN high electron mobility transistor structures on Si were investigated with respect to their structural and electrical properties in direct comparison simultaneously ensuring statistical significance of the results. Portions of pure screw and mixed type dislocations were observed to serve as leakage current paths and to be clearly dependent on growth conditions like the AlN nucleation layer growth temperature. The role of impurity segregation at dislocation cores due to growth-dependent locally characteristic strain fields as for example induced by specific dislocation reactions at the AlGaN/GaN interface is discussed as the origin.
AbstractThe East African climate paradox—a term framing the observed precipitation decline in the March–May (MAM) wet season of East Africa from roughly 1980–2010, yet an increase in future climates simulated by global climate models (GCMs)—mostly relies on data representing sea level. Here we add a mid-troposphere perspective by combining in-situ meteorological measurements at ∼6000 m a.s.l. from Africa’s highest mountain summit and a carefully selected subset of GCMs through a machine-learning link. Temporal trends of the resultant six weather types do support a drier mountain climate in the recent past and a moister one in the course of the 21st century, and a key to understanding these contrasting trends materializes from the new dominance of changes in weather type frequency in the future climate. Importantly, however, the results also suggest that the trend reversal requires a strong external climate forcing. Hence, the forcing strength should be considered more systematically in forthcoming studies, to challenge the question whether equatorial East Africa’s MAM climate will indeed become wetter in all plausible future scenarios.
Current technological and medical advances lend substantial momentum to efforts to attain new medical certainties. Artificial Intelligence can enable unprecedented precision and capabilities in forecasting the health conditions of individuals. But, as we lay out, this novel access to medical information threatens to exacerbate adverse selection in the health insurance market. We conduct an interdisciplinary conceptual analysis to study how this risk might be averted, considering legal, ethical, and economic angles. We ask whether it is viable and effective to ban or limit AI and its medical use as well as to limit medical certainties and find that neither of these limitation-based approaches provides an entirely sufficient resolution. Hence, we argue that this challenge must not be neglected in future discussions regarding medical applications of AI forecasting, that it should be addressed on a structural level and we encourage further research on the topic.
We are entering an era of medicine where increasingly sophisticated data will be obtained from patients to determine proper diagnosis, predict outcomes and direct therapies. We predict that the most valuable data will be produced by systems that are highly dynamic in both time and space. Three-dimensional (3D) organoids are poised to be such a highly valuable system for a variety of gastrointestinal (GI) diseases. In the lab, organoids have emerged as powerful systems to model molecular and cellular processes orchestrating natural and pathophysiological human tissue formation in remarkable detail. Preclinical studies have impressively demonstrated that these organs-in-a-dish can be used to model immunological, neoplastic, metabolic or infectious GI disorders by taking advantage of patient-derived material. Technological breakthroughs now allow to study cellular communication and molecular mechanisms of interorgan cross-talk in health and disease including communication along for example, the gut–brain axis or gut–liver axis. Despite considerable success in culturing classical 3D organoids from various parts of the GI tract, some challenges remain to develop these systems to best help patients. Novel platforms such as organ-on-a-chip, engineered biomimetic systems including engineered organoids, micromanufacturing, bioprinting and enhanced rigour and reproducibility will open improved avenues for tissue engineering, as well as regenerative and personalised medicine. This review will highlight some of the established methods and also some exciting novel perspectives on organoids in the fields of gastroenterology. At present, this field is poised to move forward and impact many currently intractable GI diseases in the form of novel diagnostics and therapeutics.
Calcium supplementation of bioinks reduces shear stress-induced cell damage during bioprinting
(2022)
AbstractDuring bioprinting, cells are suspended in a viscous bioink and extruded under pressure through small diameter printing needles. The combination of high pressure and small needle diameter exposes cells to considerable shear stress, which can lead to cell damage and death. Approaches to monitor and control shear stress-induced cell damage are currently not well established. To visualize the effects of printing-induced shear stress on plasma membrane integrity, we add FM 1-43 to the bioink, a styryl dye that becomes fluorescent when bound to lipid membranes, such as the cellular plasma membrane. Upon plasma membrane disruption, the dye enters the cell and also stains intracellular membranes. Extrusion of alginate-suspended NIH/3T3 cells through a 200 µm printing needle led to an increased FM 1-43 incorporation at high pressure, demonstrating that typical shear stresses during bioprinting can transiently damage the plasma membrane. Cell imaging in a microfluidic channel confirmed that FM 1-43 incorporation is caused by cell strain. Notably, high printing pressure also impaired cell survival in bioprinting experiments. Using cell types of different stiffnesses, we find that shear stress-induced cell strain, FM 1-43 incorporation and cell death were reduced in stiffer compared to softer cell types and demonstrate that cell damage and death correlate with shear stress-induced cell deformation. Importantly, supplementation of the suspension medium with physiological concentrations of CaCl2 greatly reduced shear stress-induced cell damage and death but not cell deformation. As the sudden influx of calcium ions is known to induce rapid cellular vesicle exocytosis and subsequent actin polymerization in the cell cortex, we hypothesize that calcium supplementation facilitates the rapid resealing of plasma membrane damage sites. We recommend that bioinks should be routinely supplemented with physiological concentrations of calcium ions to reduce shear stress-induced cell damage and death during extrusion bioprinting.
Firefly ultra dense networks combine the promising properties of centralized processing
and ultra dense deployment. We consider the uplink of the network, where a large
number of remote radio units, referred to as firefly nodes (FNs), are spatially distributed
over an area. In this coverage area, several mobile devices (MDs) are simultaneously
connected to all FNs via sub-6 GHz radio frequency links. In contrast to the cloud
radio access network (C-RAN) architecture, the FNs in firefly ultra dense networks
forward the MDs’ data through multi-hop millimeter-wave (mmWave) links to one
or multiple root nodes, since the coverage radius of an individual mmWave link is
limited. These root nodes then forward the data over optical fiber links further to
a central unit (CU), where the MDs’ signals are decoded. The amount of data that
is received at each FN is potentially huge, and therefore efficient signal processing is
required at each FN before the received signals can be forwarded to other FNs. Thus,
in this thesis, we propose several linear processing strategies and a nonlinear processing
strategy. First, by deploying linear processing schemes, all received signal streams are
linearly filtered at each FN before being forwarded over an available mmWave link. Our
simulation results show significant performance improvement compared to a baseline
scheme. Furthermore, we propose a nonlinear processing strategy that quantizes the
received signals at each FN. In particular, for the nonlinear forwarding at the FNs, we
formulate an optimization problem for a local design strategy and present an optimal
solution by utilizing strong duality and using the Lagrangian method to transform
the optimization problem into an unconstrained problem via its dual formulation. A
bisection algorithm for finding the optimal dual variables and a closed-form solution
for the primal variables are presented. In addition, based on the cut-set bound, we
develop an upper bound of the achievable sum rate for the considered firefly network.
It is shown that the proposed nonlinear forwarding strategy outperforms several linear
forwarding strategies and approaches the performance upper bound in relevant transmit
power regimes at the expense of higher computational complexity. Our simulation
results reveal that having more root nodes in the topology improves the performance
of linear and nonlinear forwarding but also requires additional optical fiber links to
the CU.
Zusammenfassung
Seit 2001 stellen Kinase-Inhibitoren eine weitere Säule zur Behandlung von Tumoren dar und werden als Weiterentwicklung der Chemotherapie verstanden. Kommt es unter Therapie mit Kinase-Inhibitoren kritischen Metastasen wird häufig die Strahlentherapie zum Einsatz gebracht. Da bislang nur für wenige Kinase-Inhibitoren ausreichende Daten (in vitro oder klinische Studien) veröffentlicht sind, stellt sich weiterhin die Frage nach Risiken und Chancen einer Kombination dieser beiden Therapieoptionen. In der hier vorliegenden Arbeit wurden unterschiedliche in vitro und ex vivo Methoden verwendet, um den Einfluss verschiedener Kinase-Inhibitoren auf den Effekt einer Bestrahlung zu untersuchen. Dabei war nicht nur der Aspekt einer möglichen Wirkverstärkung, und somit ggf. eine Verbesserung der Therapie im Tumor, von Interesse, sondern auch mögliche Einflüsse auf normales, nicht-malignes Gewebe, welches bei einer Strahlentherapie ebenfalls tangiert wird. Der CDK4/6 Inhibitor Palbociclib wurde sowohl in Brustkrebs- als auch in Melanom-Zellen untersucht. Dabei zeigte sich bei der Untersuchung von Zelltod eine geringfügige, additive Wirkverstärkung in Tumorzellen und gesunden Fibroblasten. Einen signifikanten Einfluss von Palbociclib + RT konnte dagegen im Koloniebildungsassay, den C12-FDG Analysen und ersten qRT-PCR gezeigt werden. Die Daten deuteten darauf hin, dass Tumorzellen durch die Kombinationstherapie primär in Seneszenz gehen und nicht direkt apoptotisch oder nekrotisch sterben. Unterschiede, die im Patienten-generierten Melanom-Zellen gezeigt wurden, lassen sich vermutlich auf Patienten-spezifische Mutationen in den Genen für p53 und ATM zurückführen.
Eine Wirkverstärkung durch die simultane Anwendung von Kinase-Inhibitoren und RT kann von Vorteil für den Patienten sein. Wird jedoch auch Einfluss auf das Normalgewebe genommen, steigt das Risiko für Nebenwirkungen. Deshalb wurde die Kombination aus den ALK/ROS1-Inhibitoren Alectinib und Crizotinib und RT an Lungenzellen mit der Wildtyp-Variante dieser beiden Proteine, stellvertretend für Normalgewebe, getestet. Für beide Medikamente konnte nur eine geringe Steigerung der Toxizität in Kombination mit RT nachgewiesen werden. Eine Kombinationstherapie könnte also zu verbesserter Tumorkontrolle führen, ohne zu schwerwiegenden Nebenwirkungen zu führen. Für Crizotinib war die Toxizität aufgrund von off-target Effekten höher, dies spiegelt sich auch in der bereits veröffentlichten Literatur dazu wider [1]. Da Untersuchungen in vitro immer gewissen Limitationen unterliegen, untersuchten wir die strahlensensibilisierende Wirkung von Kinase-Inhibitoren auch an Lymphozyten unterschiedlicher Kohorten. Dabei wurden 49 Krebspatienten, die bei Blutentnahme unter medikamentöse Inhibitor-Therapie waren, mit einem Kollektiv aus Krebspatienten ohne Kinase-Inhibitoren untersucht. Es konnte bereits in dieser Kohorte gezeigt werden, dass signifikant mehr Patienten in der Inhibitor-Kohorte eine Strahlenempfindlichkeit aufwiesen. Weitere Analysen zeigten, dass die Behandlung mit Kinase-Inhibitoren nicht per se zur Steigerung der Empfindlichkeit führt, jedoch in Kombination mit Bestrahlung zu mehr Schäden an der DNA. Viele Kinase-Inhibitoren sind nachweislich in der Lage die Wirkung einer RT zu verstärken. Dies muss in Bezug auf das gesunde Gewebe engmaschig überwacht werden. Dennoch bieten diese Interaktionen auch großes Potential zur Optimierung der Krebstherapie, wenn dadurch die Wirkung im Tumor verstärkt werden kann.
India’s Smart Cities Mission constitutes one of the most ambitious urban modernization projects worldwide. Announced by India’s prime minister Narendra Modi in 2015, the mission’s stated aim is to turn one hundred cities into so-called smart cities. Examining the mission in Pune, Maharashtra, and other cities, I discuss two threads converging in India’s Smart Cities Mission: firstly, a long history of attempts to render space legible and produce governmental knowledge via particular tools and technologies; and secondly, a history of successive developmentalist regimes, whose leitmotif are modernist forms of development. Theoretically, I employ the work of five scholars – James C. Scott, Donna Haraway, Shoshana Zuboff, Katherine McKittrick and Ananya Roy – to build up a conceptual vocabulary with which I think through this dual thread of legibility and developmentalism. Empirically, this research is based on 34 qualitative interviews with town planners, architects, decision-makers, engineers, consultants, IT professionals, activists and academics. These interviews are supplemented by content analysis of key documents and media reports, as well as participant observations at a local NGO in Pune. Through two case studies on projects in Pune – a command and control center and an attempt at "slum mapping" – I show the extent to which contingent forms of legibility relate to antithetical visions of development. Reflecting on the larger significance of what might be called the dominant colonial-capitalist episteme, I argue that smart cities not only perpetuate existing colonial-capitalist relations, they also constitute a kind of colonial infrastructure in their own right.
Micro-macro models pose a powerful tool to mathematically describe reactive flow and trans- port phenomena in porous media research. Honoring the inherent multiscale spatial structure of porous media such as natural rock, these approaches hold the potential to combine the well-known benefits of pure microscopic (pore-scale) and pure macroscopic (continuum-) models. As such, the micro-macro ansatz aims at achieving computational efficiency com- parable to macroscopic models while ensuring a detailed and comprehensive description of all relevant physical/chemical processes typical of pore-scale representations. This thesis contributes to the elimination of current restrictions to micro-macro approaches by considering a model incorporating the additional physics arising from the presence of two different mineral phases complemented by a powerful numerical scheme allowing for simulations of realistic complexity.
In a first step, a new sharp interface micro-macro model for reactive flow and transport in two-mineral evolving porous media is derived generalizing existing single-mineral mod- els. As such, our approach is capable of accurately capturing covering and encapsulation phenomena as typically occurring due to dissolution/precipitation reactions. Being obtained from an underlying pore-scale model by methods of formal periodic homogenization, the model consists of effective equations for flow and transport on the macro-domain supplemented by auxiliary cell-problems from which the required effective parameters are derived. Demanding conservation of mass, macroscopic concentration fields in turn dictate geometry evolution within the reference cells.
Secondly, analytical studies are performed proving the local-in-time existence of strong solutions to a simplified version of our micro-macro model. Smooth parameter dependence results obtained along the way indicate stability of the multiscale coupling and provide a theoretical motivation for the methods employed in our numerical approach.
Finally, an iterative solution scheme capable of efficiently handling the tight nonlinear coupling between both spatial scales is presented. Employing a specialized version of the Voronoi implicit interface method, a proper description and evolution of the resulting three-phase geometry is ensured. Besides the development of a suitable adaptivity scheme significantly reducing the number of evaluated auxiliary cell-problems, data-driven methods are employed to further decrease computational effort. More precisely, convolutional neural networks are trained in two and three spatial dimensions to predict the permeability directly from the representative cell geometry, evading costly solutions of pore-scale flow problems at acceptable loss of accuracy. The power of our approach is demonstrated by conducting numerical experiments of challenging self-enforcing processes such as wormholing phenomena. Moreover, the methods are verified by direct comparison to microscopic simulation results as well as to a related diffuse interface model being implemented in an independent numerical framework.
Hintergrund:
Die Antikoagulation im Rahmen einer perkutanen Koronarangiographie oder -intervention ist unerlässlich zur Vermeidung von thrombotischen Komplikationen. Die aktuellen Leitlinien empfehlen dabei die Bolusgabe einer gewichtsadaptierten Dosis unfraktionierten Heparins (UFH) zu Interventionsbeginn. Sowohl das Ansprechen als auch die Wirkungsdauer von UFH sind von Patient zu Patient sehr unterschiedlich. Eine Überwachung der Heparinwirkung scheint daher sinnvoll, um mögliche Komplikationen wie z.B. einen akuten thrombotischen Gefäßverschluss oder aber eine Blutungskomplikation zu vermeiden. Mit der Activated-Clotting-Time (ACT) besteht die Möglichkeit als Point-of-care-coagulation-test die Heparinwirkung innerhalb kurzer Zeit zu bestimmen.
Der optimale Abstand zwischen Heparingabe und Messzeitpunkt, um eine möglichst exakte Aussage über die Heparinwirkung treffen zu können, ist jedoch weiterhin ungewiss. Entsprechend ungenau sind bisherige Daten zur Überprüfung der Wirksamkeit der durch die Leitlinien empfohlenen Heparindosierungen mittels ACT.
Ziel der Arbeit war, die zeitliche Kinetik der ACT in Abhängigkeit eines vorgegebenen Heparinbolus zu beschreiben und so Rückschlüsse auf den Zeitpunkt der maximalen Heparinwirkung zu ziehen. Zudem wurde analysiert, welcher Bolus zu welchem Zeitpunkt eine ACT im Zielbereich erzielen konnte.
Methodik:
Patienten wurden prospektiv in die Studie eingeschlossen. Die Studienteilnehmer erhielten einen standardisierten intravenösen Bolus von 5.000 IE bzw. 8.000 IE UFH bei diagnostischer Koronarangiographie oder perkutaner Koronarintervention.
Anschließend wurde alle fünf Minuten, bis zum Ende der Prozedur oder bis zur erneuten Gabe eines UFH-Bolus, die ACT bestimmt. Dies erfolgte zur besseren Reproduzierbarkeit durch die Bestimmung des Mittelwertes zweier simultan abgenommener ACT-Werte. Eine ACT <250s wurde hierbei als subtherapeutisch, eine ACT im Bereich von 250-350s als therapeutisch und eine ACT >350s als übertherapeutisch angesehen. Werte >400s wurden in die Analyse des Therapiebereichs mit einbezogen und als übertherapeutisch gewertet, eine genaue Angabe des Wertes konnte aufgrund des verwendeten Assays nicht erfolgen. Zusätzlich erfolgte die Analyse in Abhängigkeit der Dosis Heparin bezogen auf das Körpergewicht in drei Subgruppen: <70 IE/kg KG UFH, 70-100 IE/kg KG UFH, >100 IE/kg KG UFH.
Ergebnisse:
Insgesamt wurden 60 Patienten in diese Studie eingeschlossen. Hiervon erhielten 44 Patienten einen Bolus von 5.000 IE UFH, 16 Patienten einen Bolus von 8.000 IE UFH.
Nach der Gabe von 5.000 IE UFH zeigte sich bei den analysierten Patienten ein Anstieg der mittleren ACT bis 20 Minuten nach Bolusgabe. Im therapeutischen Bereich befanden sich nach 5 Minuten 48 %, nach 10 Minuten 49 %, nach 15 Minuten 39 % und nach 20 Minuten 35 % der zu den jeweiligen Messzeitpunkten analysierten Patienten. Die übrigen Patienten waren teils im sub- oder übertherapeutischen Bereich. Nach einer Bolusgabe von 8.000 IE UFH waren 31 % nach 5 Minuten, 27 % nach 10 und 15 Minuten sowie 60 % nach 20 Minuten im therapeutischen Bereich. Alle anderen Patienten waren im übertherapeutischen Bereich.
Nach Einteilung der Patienten in die Subgruppen abhängig von den Heparineinheiten bezogen auf das Körpergewicht, waren 35 Patienten in der Gruppe mit einem Bolus <70IE/kg KG UFH, 23 Patienten in der Gruppe 70-100 IE/kg KG UFH und 2 Patienten in der Gruppe >100 IE/kg KG UFH. Nach 5, 10, 15 und 20 Minuten waren hier jeweils 51 %, 48 %, 63 % und 44 % in der Gruppe mit <70IE/kg KG UFH Bolus, 30 %, 38 %, 33 % und 38 % in der Gruppe mit 70-100 IE/kg KG UFH Bolus und 50 %, 0 %, 0 % und 50 % mit >100 IE/kg KG UFH Bolus im therapeutischen Bereich. Die anderen Patienten waren in der Gruppe mit niedrigem Bolus (<70IE/kg KG UFH) häufiger unterdosiert, dagegen bei mittlerer Dosis (70-100 IE/kg KG UFH) und hoher Dosis (>100 IE/kg KG UFH) häufiger überdosiert.
Schlussfolgerung:
Nach den hier erhobenen Daten sollte zum Erreichen des therapeutischen Bereichs entweder eine Bolusgabe von 6.000-7.000 IE UFH oder eine gewichtsadaptierte Gabe von 60-80 IE/kg KG UFH erfolgen, um sowohl eine Unterdosierung, als auch eine Überdosierung mit den einhergehenden möglichen Komplikationen zu vermeiden. Eine erste Bestimmung der ACT scheint nach 15- 20 Minuten sinnvoll. Um diese Ergebnisse zu unterstützen sind weitere Studien mit einer größeren Kohortengröße und Messung aller Patienten über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten notwendig.
Hintergründe und Ziel der Arbeit
Das Signalprotein Ektodysplasin A (EDA) gehört zu den Tumornekrosefaktor-Liganden und existiert in zwei unterschiedlichen Spleißvarianten (EDA1 und EDA2). EDA1 bindet an den auf Chromosom 2 kodierten EDA-Rezeptor (EDAR), EDA2 an den X-chromosomalen EDA-Rezeptor (XEDAR/EDA2R). Mutationen, die zur Inaktivierung von EDA1 oder EDAR führen, lösen eine hypohidrotische ektodermale Dysplasie (HED) aus, die durch die Fehlanlage von Zähnen, Haaren und Haut- sowie Schleimhautdrüsen gekennzeichnet ist. EDA1 spielt bereits während der embryonalen Plakodenstadien eine wichtige Rolle bei der Entwicklung vom Ektoderm abstammender Strukturen und ist wahrscheinlich auch im Erwachsenenalter noch für die Funktion mehrerer Hautanhangsgebilde von Bedeutung. Da die HED besonders wegen des Hyperthermierisikos eine lebensbedrohliche Krankheitsgruppe darstellt, besteht großes Interesse, sie so früh wie möglich zu diagnostizieren. Ziel dieser Arbeit war es, eine Methode zur Bestimmung von EDA in Nabelschnurblut- und Speichelproben zu etablieren und somit den Weg zur Frühdiagnose der häufigsten Form der HED zu ebnen.
Methoden
Zur Verfügung standen insgesamt 42 Speichel- und Serumproben von an X-chromosomaler HED (XLHED) erkrankten Erwachsenen, heterozygoten Trägern einer EDA-Mutation und gesunden Probanden. Des Weiteren wurde Nabelschnurblut von 12 Neugeborenen und drei Frühgeborenen sowie Serum von 6 Mäusen mit unterschiedlichen Mutationen (EDA-defizient, EDAR-Nullmutation, EDA-transgene Mäuse) untersucht. Mit Hilfe verschiedener monoklonaler Antikörper (Anti-EDA-Antikörper EctoD2, EctoD3 und Renzo-2) sowie rekombinanter Proteine (EDAR-Fc, XEDAR-Fc, BMCA-Fc und Fc-EDA1) konnte EDA mittels Western Blot und AlphaLISA detektiert und quantifiziert werden.
Ergebnisse
In Nabelschnurblut wurden drei- bis viermal höhere EDA-Konzentrationen gemessen als in Serumproben von Erwachsenen. Den größten messbaren Anteil repräsentierte rezeptorbindungsfähiges EDA1, jedoch konnte auch eine kleinere Fraktion von EDA2 detektiert werden. Seren EDA-defizienter Patienten wiesen entweder nur hintergrundähnliche oder sehr geringe Konzentrationen des Signalproteins auf, welches nicht in der Lage war, an den rekombinanten EDAR zu binden. Serumproben eines Patienten mit der Missense-Mutation V262F, die eine milde Form der XLHED bewirkt, enthielten geringe Mengen an EDA, welches aber mit EDAR normal interagierte. Bei zwei von der Krankheit nur leicht betroffenen heterozygoten Trägerinnen einer EDA-Mutation wurden intermediäre EDA-Konzentrationen detektiert, während eine schwer betroffene Mutationsträgerin kein EDA aufwies. Auch im Speichel gesunder Erwachsener ließen sich kleine Mengen an EDA nachweisen. Schließlich gelang es, in auf Filterpapier getrocknetem Blut von gesunden Erwachsenen und Neugeborenen die EDA-Konzentration zu bestimmen, die jeweils deutlich höher war als im Blut von EDA-defizienten Patienten.
Schlussfolgerung
Die hier beschriebene Methode zur Detektion von EDA, kombiniert mit einem Rezeptorbindungs-Assay, könnte die Frühdiagnostik kompletter oder partieller EDA-Defizienz anhand eines getrockneten Bluttropfens ermöglichen und so für die adäquate Versorgung von Säuglingen mit XLHED sehr hilfreich sein.
3D painting denotes the process of drawing digitally in a three-dimensional virtual space. In contrast to Virtual Reality (VR) or classic Augmented Reality (AR), projection mapping still represents a largely unknown way of visualizing the digital painting on the physical target surface itself via projection. In this doctoral thesis, we identify the main barriers that keep projection-mapping-based 3D painting, also called projection painting, from being applied as a practical tool in ordinary work environments. We present new projection painting techniques that, on the one hand, explicitly target the spontaneous nature of rapid prototyping workflows. Instead of expecting the user to arduously provide a digital model of their physical target object, the Scan&Paint system incrementally scans the object itself during the painting session and applies image-based rendering techniques to store the paint data and render the painting. On the other hand, the Proxy Painting system innovatively mixes digital and traditional painting methods to bridge the gap between these supposedly contradicting disciplines. A copy of the target object, the so-called proxy object, is painted by the user with traditional means and the paint is digitally recorded and processed for projection onto the real target surface. We further introduce a fast marker-based software synchronization method for both systems' projector and camera to accurately capture the projected imagery during scanning procedures at the devices' native frame rates without the need of additional hardware. The overarching goal of the presented techniques is a high level of practicability and accessibility to advance projection painting to a viable tool in 3D painting.
Hintergrund und Ziele: Mit der weltweiten Zunahme der älteren Bevölkerung und der Abnahme der erwerbstätigen Bevölkerung, wird die Zahl der Pflegebedürftigen einschließlich der Menschen mit Demenz ansteigen. Dabei werden sowohl professionell wie informell Pflegende einer größeren Belastung ausgesetzt. Die Etablierung von vielfältigen Versorgungsangeboten ist daher von großer Bedeutung. Neben der Tagespflege, einer ambulanten Versorgungsform für zuhause lebende Pflegebedürftige, wurde in den letzten Jahren auch verstärkt zu robotergestützten Therapien geforscht. Eine wichtige Grundlage dafür, dass Versorgungsangebote und technische Hilfsmittel für Menschen mit Demenz, ihre Angehörigen und für professionell Pflegende eine positive Wirkung erzielen, ist die Akzeptanz der Maßnahme durch die betroffenen Personen. Akzeptanz kann sich je nach Nutzungskontext unterschiedlich darstellen, als Handlung, Einstellung oder Wertvorstellung.
Das Ziel der vorliegenden Dissertation ist, die Akzeptanz von robotergestützten Therapien und von Tagespflegen für eine möglichst breite Personengruppe zu analysieren. Es sollen Vorrausetzungen für die Akzeptanz gefunden und daraus Handlungsempfehlungen abgeleitet werden.
Methoden: Die vorliegende Dissertation bezieht Daten aus zwei Studien ein: Die DeTaMAKS-Studie und die Studie Care4All-Initial. In der DeTaMAKS-Studie bestehen die Probanden aus Dyaden, bestehend aus Tagespflegegast und jeweiligem pflegenden Angehörigen. Diese Dyaden wurden hinsichtlich der Wirksamkeit der MAKS-Therapie und einer Angehörigenintervention untersucht. Die hier verwendeten Daten stammen aus dem ersten Erhebungszeitpunkt vor Beginn der Intervention. Die Nutzungsintensität der Tagespflege wurde analysiert, um Prädiktoren für die Häufigkeit der Nutzung (Tage/Woche) zu finden. Dafür wurden bivariate Vergleiche und binär-logistische Regressionen berechnet.
Die Studie Care4All-Inital geht ebenfalls von der MAKS-Therapie aus, durchgeführt in einem Pflegeheim. In unregelmäßigen Abständen wurde ein mobiler, assistiver Roboter in die MAKS-Therapie integriert. Um die Ergebnisse des Projektes besser einordnen zu können, wurde eine Übersichtsarbeit (Scoping Review) angefertigt. Dafür wurden die Literaturdatenbanken PubMed, CINAHL und IEEE Xplore durchsucht. Die so gefundenen Veröffentlichungen wurden nach Ein- und Ausschlusskriterien gescreent. Die eingeschlossenen Veröffentlichungen wurden abschließend nach der Art des verwendeten Roboters sowie nach Zielvariablen (Machbarkeit, Akzeptanz und Effekte) sortiert und die Ergebnisse zusammengefasst.
Ergebnisse und Beobachtungen: Die Übersichtsarbeit zeigte, dass die Machbarkeit einer robotergestützten Therapie bei ferngesteuerten oder automatischen Robotern davon abhängt, ob diese technisch fehlerfrei funktionieren. Bei Robotern, die von Menschen mit Demenz gesteuert wurden, konnten Probleme mit der Sprachsynthese und dem Touchpad die Bedienung erschweren und damit die Machbarkeit beeinträchtigen. Außerdem stellte sich heraus, dass Machbarkeit eine Voraussetzung für Akzeptanz ist. Generell war eine Akzeptanz für die Roboter vorhanden, jedoch verneinten die Menschen mit Demenz einen Roboter zu benötigen. Die Äußerungen der Menschen mit Demenz über die Roboter variierten von niedlich und nicht bedrohlich bis hin zu kindisch und stigmatisierend. Konsistente Effekte der robotergestützten Therapie zeigten sich nur in Bezug auf die zunehmend beobachtete Emotion Freude sowie auf vermehrte Teilnahme an der Therapie und erhöhte Kommunikation der Menschen mit Demenz. Es zeigte sich, dass die Akzeptanz des Roboters die Stärke der Effekte erhöhen kann.
Die Tagespflege wurde vor allem häufiger genutzt, wenn die Betreuung des Menschen mit Demenz schwierig war: Insbesondere wenn die Tagespflegegäste alleinstehend waren, eine höhere Pflegestufe hatten oder nicht-kognitive und Verhaltenssymptome zeigten oder wenn die pflegenden Angehörigen jünger waren. Zusätzlich wurde die Tagespflege häufiger genutzt, wenn diese näher zum Wohnort lag und die Nutzung bereits länger bestand.
Schlussfolgerungen und Diskussion: Es zeigte sich, dass Bedarf, Machbarkeit, Gewöhnung und Einstellung Prädiktoren für Akzeptanz für verschiedene Nutzendengruppen bezüglich Tagespflegen und robotergestützten Therapien sind. Um die Akzeptanz zu erhöhen, konnten folgende Empfehlungen abgeleitet werden: Als Erstes sollte der Bedarf für ein Versorgungsangebot oder ein technisches Hilfsmittel ermittelt werden. Als Zweites sind die zukünftig Nutzenden in den Entwicklungsprozess einzubeziehen, um nützliche Maßnahmen anbieten zu können und mögliche technisch oder organisationale Hindernisse frühzeitig erkennen zu können. Als Drittes sollte den zukünftig Nutzenden die Möglichkeit des Kennenlernens und Eingewöhnens ermöglicht werden. Als Letztes empfiehlt es sich, Informationsmaterial und Ansprechpersonen über verschiedene Medien zur Verfügung zu stellen, um Fragen und Bedenken begegnen zu können.
Die Bildgebung von Knochenmetastasen, die in der klinischen Routine durch Schnittbildgebung durchgeführt wird, ist wichtig für Charakterisierung und Verlaufsbeurteilung knöcherner Läsionen. In dieser Arbeit wird eine neue Methodik unter Verwendung experimenteller Ultraschall(US)-Techniken zur Beurteilung der morphologischen, funktionellen und molekularen Eigenschaften von Brustkrebsknochenmetastasen in einem Tiermodell beschreiben und im Vergleich zur Magnetresonanztomographie (MRT) und Histologie gesetzt.
Nacktratten wurden intraarteriell MDA-MB-231-Brustkrebszellen implantiert, um eine osteolytische Metastasierung in den rechten Hinterbeinen zu induzieren. Nachdem sich Tumore entwickelt hatten, wurde eine experimentelle US-Technik mit automatischem 3D-Scan sowie MRT zur Bestimmung der Morphologie durchgeführt. Zur Beurteilung der Perfusion wurden kontrastmittelverstärkter US (CEUS) und dynamische kontrastmittelverstärkte MRT (DCE-MRT) verwendet. Zur Evaluation von molekularen Merkmalen wurde Ultraschall mit Anti-VEGFR2-konjugierten Microbubbles angewendet und mit einer Immunfärbung für VEGFR2 korreliert.
3D-US ermöglichte die automatische Beurteilung osteolytischer Läsionen, einschließlich der größten Tumordurchmesser entlang der x-, y- und z-Achse sowie der segmentierten Tumorvolumina ohne signifikante Unterschiede zwischen US und MRT (p > 0,18). CEUS und DCE-MRT der Knochenläsionen zeigten kongruente Ergebnisse für die Parameter Peak Enhancement, Wash-in Area Under the Curve (beide, r > 0,5) und Wash-in Perfusion Index (r > 0,3) bei der Unterscheidung zwischen Tumor, nekrotischem Gewebe und gesundem Muskelgewebe (jeweils, p < 0,01). Zusätzlich ermöglichte der molekulare US die nicht-invasive Beurteilung der erhöhten VEGFR2-Expression in Skelettläsionen im Vergleich zum umgebenden Muskelgewebe (p = 0,03), während ein Kontrollantikörper zwischen diesen Geweben nicht unterscheiden konnte (p = 0,44).Die unterschiedliche Expression von VEGFR2 in diesen Geweben konnte durch eine histologische Analyse bestätigt werden.
Die dargelegte Methodik beschreibt erstmalig ein Untersuchungsprotokoll für Brustkrebsknochenmetastasen mit einem experimentellen US-Scanner. In dieser Arbeit wird daher eine neuartige Untersuchungsmethode zur Charakterisierung osteolytischer Metastasen auf morphologischer, funktioneller und molekularer Ebene in Korrelation mit MRT und Histologie beschrieben.