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Recent Submissions

Doctoral thesis
Open Access
Evaluierung der Qualität von Arztbriefen zur Berichterstattung der primären Tumortherapie bei Keimzelltumoren des Hodens im klinischen Stadium I
(2024) Vestner Lambridi, Philipp; Kunath, Frank
Der maligne Keimzelltumor des Hodens zählt im Vergleich zu anderen Krebsformen zu den seltenen Tumorentitäten [1]. Bei Männern in der Altersgruppe zwischen 25 und 45 Jahren stellt er jedoch den häufigsten malignen Tumor dar [2]. Unterschieden wird primär zwischen dem seminomatösen und dem nicht-seminomatösen Keimzelltumor, während letzterer in weitere histopathologische Subspezifitäten unterteilt wird [3]. Es existieren drei klinische Stadien zur Klassifikation [4]. Das klinische Stadium I beschreibt einen auf den Hoden begrenzten Tumor, während bei Stadium II und III Lymphknoten- bzw. anderweitige Organmetastasen vorliegen [3]. Trotz des malignen Charakters weist der Keimzelltumor des Hodens mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 97 % eine sehr gute Prognose auf [2], weitgehend unabhängig vom klinischen Stadium, sofern Rezidive leitliniengerecht behandelt werden [4]. Die grundsätzliche Therapie bei Verdacht auf einen Keimzelltumor des Hodens besteht in der operativen Resektion des tumorbefallenen Hodens im Rahmen einer sog. inguinalen Ablatio testis [4]. Nachfolgend stehen im klinischen Stadium I drei verschiedene Therapieoptionen zur Auswahl: Surveillance, Chemotherapie oder Radiatio bzw. retroperitoneale Lymphknotendissektion (beim nicht-seminomatösen Keimzelltumor) [4]. Es haben sich sowohl für den seminomatösen als auch für den nicht-seminomatösen Keimzelltumor einige Prognosefaktoren etabliert, mithilfe derer das Rezidivrisiko genauer abgeschätzt werden kann [5]. Die Selektion des an die Operation angeschlossenen Therapieverfahrens sollte in Abwägung dieser Prognosefaktoren getroffen werden [5]. Auch wenn Chemotherapie oder Radiatio das Rezidivrisiko nachweislich senken können, bergen sie auch eine Reihe relevanter, teils lebensverkürzender Nebenwirkungen [4]. Ziel der heutigen Tumortherapie beim Keimzelltumor des Hodens ist daher, anhand von ausgewählten Prognosefaktoren das Rezidivrisiko für Patienten individuell einzuschätzen und abhängig davon die weitere Therapie zu planen [5]. Im Rahmen dieser wissenschaftlichen Arbeit wurden insgesamt 185 Patienten an der Urologischen Klinik des Universitätsklinikums Erlangen mit einem Keimzelltumor im klinischen Stadium I identifiziert. Es wurden die jeweiligen Arztbriefe hinsichtlich der Vollständigkeit der Prognosefaktoren untersucht. Diese zeigten sich insgesamt sehr heterogen, sodass zur Verbesserung der künftigen Berichterstattung eine standardisierte Arztbriefvorlage zum Keimzelltumor des Hodens erstellt wurde.
Doctoral thesis
Open Access
Resistance to antibacterial therapy in pediatric febrile urinary tract infections – a single center analysis
(2024) Simmerl, Thomas; Zierk, Jakob
BACKGROUND Febrile urinary tract infections (UTIs) are common serious bacterial infections in childhood and require early diagnosis and antibacterial therapy. However, considerable uncertainty exists regarding the optimal antibacterial agent for primary treatment of pediatric UTIs. Additionally, patterns of susceptibility and resistance change over time and microbiological in-vitro-resistance is not necessarily associated with treatment failure. Here, we analyzed uropathogens, their resistance patterns, and response to antibacterial treatment in children with acute pyelonephritis. METHODS We used billing codes (international classification of diseases, ICD) to identify all inpatients 0-18 years with febrile UTIs in a German university tertiary care center from 2009 until 2018. Microbial results were retrieved from the laboratory information system for all children, treatment regimen and treatment response were analyzed in a subgroup of children. RESULTS We identified 907 children with acute pyelonephritis, in 590 cases (65 %) a uropathogen was detected. Escherichia coli (60.6 %), Enterococcus faecalis (13.3 %), and Klebsiella pneumoniae (7.0 %) were the most common pathogens. 353 of 436 Escherichia coli isolates (81.0 %) were susceptible or intermediate to aminopenicillin/ß-lactamase- inhibitor (BLI) combinations. We examined 52 cases where Escherichia coli was resistant to initial therapy with aminopenicillin/BLI combinations: Therapy was changed in 35 cases and left unchanged in 17 cases, and we found no significant differences in C- reactive protein and leucocyte count in blood and urine between both groups after 3 days. CONCLUSIONS We present the spectrum of uropathogens and susceptibility test results in pediatric UTIs in a tertiary care center. Our findings suggest a satisfactory response to first-line therapy with aminopenicillin/BLI combinations.
Doctoral thesis
Open Access
A Primal-Dual Augmented Lagrangian Method for the Solution of Convex Semidefinite Programming Problems
(2024) Kavand, Arefeh; Stingl, Michael
This thesis introduces a Penalty/Barrier Multiplier (PBM) approach within the augmented Lagrangian framework, to address convex semidefinite programming problems characterized by linear objective functions and linear matrix inequality (LMI) constraints. At the core of this work is a comprehensive convergence analysis carried out for this method. In the first part of this thesis, we provide an exploration of preliminaries, including crucial definitions, assumptions, such as the Slater's constraint qualification applied to both our primal and dual SDP problems, as well as the fundamental concepts related to exact penalty functions. Building upon these essential foundations, we introduce the PBM Augmented Lagrangian (PBM-AL) algorithm, which incorporates a specific matrix penalty function. Our analysis uses the established equivalence between the PBM-AL algorithm and the dual Proximal-Point Algorithm (PPA), where the produced multiplier in PBM-AL coincides with the variables of the dual PPA. This alignment is achieved by expressing the proximal term as a non-quadratic distance-like function linked to the Fenchel conjugate of the primal penalty function. This equivalence serves as the basis for our dual convergence analysis for PBM-AL, under the assumption that the sequence of the penalty parameters is a decreasing sequence approaching zero. Subsequently, we delve into the details of the primal convergence analysis. In our ongoing exploration, we are enhancing the stability of the PBM-AL algorithm by integrating a concept for Lagrange multiplier damping. This adjustment is accompanied by a thorough convergence analysis to ensure the preservation of convergence properties in this modified context. We introduce the Fenchel primal and dual optimization pair, which are the unconstrained minimization of the augmented Lagrangian function and the dual proximal-point maximization problem. Two pivotal concepts of weak and strong Fenchel duality emerge from this framework, playing a crucial role in shaping subsequent analyses. Utilizing the principles of Fenchel duality, we establish specific theoretical stopping criteria to enable the avoidance of obtaining an accurate solution for the sub-problems. It is noteworthy that in this scenario, we assume the algorithm initiates with a fully feasible multiplier, thus earning its designation as a theoretical algorithm. Subsequently, we present the convergence analysis of both the dual multiplier sequence generated by this algorithm and its primal counterpart. In our experiments, achieving full precision in solving the Newton-type systems arising within the PBM-AL algorithm, is often so expensive. This led us to explore the possibilities where the algorithm starts without a fully feasible dual variable. To investigate convergence, we introduced an $\ell_1$ penalty function, penalizing violations from equality constraints. Establishing a lower bound for the associated penalty parameter ensures its exactness. Introducing implementable stopping criteria, based on Fenchel duality, we analyze both dual and primal convergence in this setting as well. In order to generate multipliers that meet the so-called early stopping criteria is not possible within the original PBM-AL algorithm. This realization inspired us to introducing the Primal-Dual Augmented Lagrangian method (PDAL). Using this approach, we formulate a hybrid PDAL algorithm, which employs a direct solver to handle the primal-dual Newton system and integrates a hybrid primal-dual update strategy. Motivated by the necessity for iterative solvers to tackle large-scale SDP problems, we delve into the complexity associated with both the PBM-AL and PDAL approaches. Assuming a low-rank assumption for our dual variables, we introduce a practical preconditioner along with a Preconditioned Conjugate Gradient (PCG) into our hybrid PDAL algorithm. To demonstrate the efficiency of our proposed algorithms, the thesis presents numerical results for three distinct problem classes. We evaluate the performance of our hybrid PDAL algorithm by employing direct solvers to handle the Newton system and applying our derived practical stopping criteria. For large-scale problems, we employ iterative solvers with and without a preconditioner, and we assess the hybrid PDAL-PCG algorithm with some heuristic stopping criteria.
Doctoral thesis
Open Access
Analyse und Spezifizierung der Anforderungen einer auf cBioPortal basierenden Plattform fuer Molekulare Tumorboards
(2024) Büchner, Philipp; Prokosch, Hans-Ulrich
Hintergrund und Ziele: Durch die zunehmende Verfügbarkeit neuer und günstigerer molekularbiologischer Analysen von Bioproben nimmt die personalisierte Medizin in der Behandlung von Krebserkrankungen einen immer größer werdenden Stellenwert ein. Die derzeit letzte Instanz zur Entwicklung eines individuellen Therapiekonzepts nach Ausschöpfung der leitliniengerechten Therapien stellt ein sogenanntes Molekulares Tumorboard (MTB) dar. Dieses aus verschiedenen Fachgebieten zusammengesetzte Expertengremium kann eine möglicherweise noch nicht in Betracht gezogene -- da nicht in aktuellen Leitlinien vorgesehene -- Therapieempfehlung aussprechen. Hier werden neben dem klinischen Zustand vor allem auch die Ergebnisse o. g. diagnostischer molekularbiologischer Methoden berücksichtigt. In Deutschland wird die Analyse der -- je nach Krebserkrankung zahlreichen -- molekularbiologischen Veränderungen in der neoplastischen Probe an den Universitätsklinika oftmals noch manuell in handelsüblichen Tabellenkalkulationsprogrammen durchgeführt. Ziel dieser Dissertation war es, einen Anforderungskatalog an eine Plattform zur Visualisierung der gewonnenen Daten und zur Unterstützung bei der Auswertung dieser zu erstellen. Als Grundlage für diese Software wurde im Vorfeld aufgrund ausführlicher Betrachtungen der wissenschaftlich und kommerziell verfügbaren Werkzeuge das „cBio cancer genomics portal (cBioPortal)“ ausgewählt, da dieses als schon in der Forschung etabliertes Projekt zahlreiche nützliche Funktionen vorweisen kann und die grundsätzliche Erweiterbarkeit des unter freier Lizenz veröffentlichten Quellcodes in früheren Arbeiten bereits nachgewiesen wurde. Methoden: Die Erhebung der Anforderungen wurde mithilfe eines zweistufigen Interviewverfahrens durchgeführt. Hieran teilgenommen haben Experten mehrerer Universitätsklinika, die an den dortigen MTBs mitwirken. In einer ersten Runde mit ein bis maximal drei Teilnehmern pro Interview wurden zunächst alle Anforderungen den wesentlichen Grundzügen nach gesammelt. Zur Vorbereitung auf diese wurde ein Scoping-Review zur Suche nach Literatur über Entscheidungsunterstützung in MTBs durchgeführt und daraus ein allgemeiner Leitfaden für die einzelnen Gespräche entwickelt. Die Ergebnisse jeder Diskussion wurden im Anschluss aufbereitet und flossen in die nachfolgenden Interviews jeweils mit ein. Die Teilnehmer später geführter Interviews hatten somit bereits die geäußerten Anforderungen der zuvor Befragten zur Verfügung. Für eine Konsolidierung und Detailbesprechung aller geäußerten Anforderungen wurde eine zweite Interviewrunde durchgeführt. Hierfür wurden im Vorhinein alle bisher gesammelten Aspekte stichpunktartig niedergeschrieben und eine umfangreiche Sammlung an -- die Anforderungen illustrierende -- Bildschirmfotomontagen (Mockups) erstellt. Schließlich wurden nach beiden Runden die Ergebnisse und entsprechenden Kommentare der Teilnehmer konsolidiert. Im Rahmen der zweiten Runde wurde außerdem versucht, die Anforderungen hinsichtlich der Priorität ihrer Implementierung anhand einer numerischen Skala zu klassifizieren. Ergebnisse und Beobachtungen: Es wurden 24 Anforderungen mit teilweise mehreren möglichen Ausprägungen identifiziert. Hierunter zählen beispielsweise umfangreiche Möglichkeiten zur Dokumentation der Therapieempfehlung und dem Erfolg bzw. Misserfolg der Behandlung. Weiterhin wurde Unterstützung bei der Suche nach zum Patientenfall passenden klinischen Studien gefordert. Auch die Anzeige erweiterter klinischer Daten des Patienten sowie Metadaten zur entnommenen Bioprobe gehören zu den erhobenen Anforderungen. Die Integration weiterer, die Datenanalyse unterstützende, Datenbanken und Bewertungssysteme sowie Visualisierungen der in den Krebszellen veränderten Signalwege und Prozesse zeigten sich ebenfalls als angefragte Erweiterungen. Zu den Anforderungen wurden insgesamt 54 detaillierte Screenshot-Mockups erstellt. Die versuchte Klassifizierung der Anforderungen stellte sich als nicht realistisch dar, da die Teilnehmer nahezu allen Punkten die höchstmögliche Priorität zuwiesen. Schlussfolgerungen und Diskussion: Zum Zeitpunkt der Publikation der Ergebnisse gab es nach damaligem Kenntnisstand keine vergleichbare Arbeit. Einige der identifizierten Anforderungen wurden bereits während oder kurz nach Beendigung der Interviews durch die Entwickler-Gemeinde des cBioPortals implementiert oder hierfür vorgeschlagen. Ein Beispiel dafür ist die implementierte Anforderung zur Darstellung von Häufigkeiten einer Mutation in unterschiedlichen Populationen. Hierzu bedienten sich die Hauptentwickler von cBioPortal einer der durch die vorliegende Arbeit gewonnenen Screenshot-Mockups als Blaupause. Weiterhin legten die Screenshot-Mockups zusammen mit den niedergeschriebenen Anforderungen den Grundstein für die darauf folgende, vierjährige Weiterentwicklung des cBioPortals im Anwendungsfall 3 des deutschlandweiten MIRACUM-Konsortiums während der ersten Förderphase der Medizininformatik-Initiative (MI-I) von 2018 bis 2022. In diesem Kontext konnten bereits zahlreiche Funktionen implementiert werden. Zu nennen sind hierzu unter anderem die Dokumentation der Therapieempfehlung und dem Therapieerfolg, eine Studiensuche, die Anzeige von aktuellen Zulassungsdaten und entsprechenden Beschränkungen verschiedener Medikamente sowie Mechanismen zur sicheren Authentifizierung der Benutzer.
Doctoral thesis
Open Access
Die Rolle von Siglecs in CLL und SLE
(2024) Röder, Bettina; Nitschke, Lars
CD22 und Siglec-G (bzw. das menschliche Ortholog Siglec-10) sind Mitglieder der Proteinfamilie der Siglecs (Sialic acid binding immunoglobulin-like lectins) und werden hauptsächlich auf B-Zellen exprimiert. Beide fungieren als inhibitorische Co-Rezeptoren des B-Zell-Rezeptors (BZR), indem sie die Calcium Mobilisierung dämpfen. Während die Funktion von CD22 auf konventionellen B2-Zellen zu beobachten ist, beschränkt sich die Wirkung von Siglec-G auf B1a-Zellen. Die Erkrankung der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) im Menschen zeichnet sich durch die klonale Expansion von CD5+ B-Zellen aus. Darüber hinaus ist bekannt, dass die BZR-Signaltransduktion wichtig für die Entstehung und die Aufrechterhaltung der Erkrankung ist. Siglec-G-defiziente Mäuse weisen durch den Verlust des inhibitorischen Rezeptors neben einer höheren BZR-vermittelten Calcium Antwort auch eine vergrößerte CD5+ B1a-Zellpopulation auf. Im Gegensatz dazu ergab die Untersuchung der kürzlich generierten Siglec-G überexprimierenden Mäusen eine signifikante Reduktion von B1a- Zellen in der Milz und im Peritoneum. Daher wurde im Rahmen dieser Arbeit der Einfluss der Expression von Siglec-G auf die CLL-Entwicklung im EμTCL1 Mausmodell analysiert. EμTCL1 transgene Mäuse entwickeln eine CLL-ähnliche Erkrankung, die den Verlauf der unmutierten CLL im Menschen simuliert. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass der Verlust von Siglec-G zu einem früheren Ausbruch und einem schwereren Verlauf der CLL-ähnlichen Erkrankung im Mausmodell führt. Dies zeigte sich in einer früheren und stärkeren Expansion von CLL-ähnlichen Zellen (B220low CD5+) im Blut und weiteren Organen wie der Milz oder der Leber in TCL1 x Siglecg-/- Mäusen. Außerdem konnte ein verändertes BZR-Repertoire in diesen Mäusen festgestellt werden. Hierbei wurde ein früheres Auftreten von monoklonalen leukämischen Klonen und ein geringerer Anteil von Phosphorylcholin- und Phosphatidylcholin-bindender Zellen beobachtet. Schließlich führte der Verlust von Siglec-G zu einer kürzeren Überlebensspanne der Versuchstiere. Im Gegensatz dazu konnte durch die etwa fünffache Überexpression von Siglec-G auf B-Zellen die Expansion von CLL-ähnlichen Zellen in diesem Mausmodell deutlich verzögert und die somit die CLL-Entwicklung unterdrückt werden. Dies zeigt sich auch in einem Überlebensvorteil dieser Tiere im Vergleich zu TCL1 transgenen Mäusen. Interessanterweise konnte weiterhin eine Herunterregulation von Siglec-10, dem humanen Ortholog von Siglec-G, auf der Oberfläche humaner CLL-Zellen nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass Siglec-G eine entscheidende Rolle bei der Krankheitsentwicklung von CLL in Mäusen spielt, und legen nahe, dass ein ähnlicher Mechanismus für Siglec-10 bei CLL im Menschen existieren könnte. Im nächsten Schritt wurde untersucht, ob die Deletion von CD22, einem weiteren inhibitorischen Rezeptor auf B-Zellen, einen Einfluss auf die CLL-Entwicklung im Mausmodell hat. Der Verlust von CD22 führt zu ähnlich wie bei Siglec-G-defizienten Mäusen zwar zu einer höheren BZR-Signaltransduktion, aber nicht zu einer vergrößerten CD5+ B1a-Zellpopulation. Außerdem ist bekannt, dass die Expression von CD22 auf CLL- Zellen herunterreguliert ist. Dennoch konnten in TCL1 x CD22-/- Mäusen, trotz der höheren BZR-vermittelten Calcium-Mobilisierung in B-Zellen, keine wesentlichen Unterschiede in der CLL-Entwicklung im Blut nachgewiesen werden. Im Alter von 36 Wochen konnte eine signifikante Reduktion von Leukozyten und Lymphozyten durch hämatologische Untersuchungen festgestellt werden. Darüber hinaus konnte eine Tendenz zu weniger CLL- ähnlichen Zellen in den analysierten Organen beobachtet werden, die sich aber im weiteren Verlauf der Zeit, mit Ausnahme des Knochenmarks, wieder ausgleicht. Zusammengenommen scheint die verstärkte BZR-Signalweiterleitung durch den Verlust der inhibitorischen Co- Rezeptoren CD22 bzw. Siglec-G nicht allein ausschlaggebend für den drastischen Einfluss auf den Krankheitsverlauf zu sein, sondern zusätzlich die durch die Expression von Siglec-G regulierte Größe der CD5+ Vorläuferpopulation. Für ein funktionierendes Immunsystem ist die Unterscheidung zwischen Selbst- und Fremd- Antigenen essenziell. B-Zellen spielen bei der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen vor allem durch ihre Fähigkeit zur Produktion von Autoantikörpern eine bedeutende Rolle. Für die auf B-Zellen vorkommenden inhibitorischen Co-Rezeptoren CD22 und Siglec-G, konnte eine wichtige Beteiligung in der Aufrechterhaltung der B-Zell Toleranz nachgewiesen werden. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde der Einfluss der B-Zell-spezifischen Überexpression von CD22 und Siglec-G auf die Entwicklung einer Autoimmunerkrankung untersucht. Die Überexpression von Siglec-G führt im Alter bereits zu einer Reduktion von Keimzentrums-B- Zellen, Plasmazellen und Follikulären T-Helferzellen (Tfh-Zellen). Durch die Injektion von Pristan eine Lupus-ähnliche Erkrankung in diesen Mäusen ausgelöst. In beiden Siglec- überexprimierenden Mauslinen wurde die Entwicklung von Pristan-induziertem Lupus unterdrückt. Diese Mäuse zeigten eine reduzierte Bildung von antinukleären Autoantikörpern (ANA), keine Anzeichen von Proteinurie und weniger Keimzentrums-B-Zellen, Plasmazellenund Tfh-Zellen. Darüber hinaus war dieser Effekt in Siglec-G überexprimierenden Mäusen deutlicher ausgeprägt als durch die Überexpression von CD22. Zusammengefasst konnte in den untersuchten Lupus-ähnlichen Krankheitsmodellen ein präventiver Effekt vor allem durch die Überexpression von Siglec-G aber auch von CD22 nachgewiesen werden.