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Recent Submissions

Doctoral thesis
Open Access
Vergleich kardialer Volumetrie mittels 2D-cine- und 3D-whole-heart-Technik: Ursachen der Unterschiede und Möglichkeiten zum Ausgleich des systematischen Fehlers der 2D-cine-Messungen
(2024) Engelhardt, Sophia; Weyand, Michael
Hintergrund und Ziele Die Magnetresonanztomographie ist eine in der Kardiologie häufig verwendete Bildgebungsmodalität zur Quantifizierung der Herzfunktion. Zur rein volumetrischen Bestimmung gilt die Flussmessung in der Aorta mittels Phasenkontrast-MRT (PK) als Goldstandard, jedoch können hiermit keine Informationen über Veränderungen der Ventrikelmorphologie sowie über Funktionsparameter wie der Ejektionsfraktion gewonnen werden. Aus diesem Grund hat sich im klinischen Alltag der Einsatz der 2D-cine-Technik etabliert, bei der der linke Ventrikel im Fokus steht. Trotz präziser Bildakquise und Segmentierung kommt es hierbei dennoch zu verfahrensabhängigen Ungenauigkeiten. Eine weitere, bisher in der kardialen Volumetrie kaum eingesetzte Technik, stellt das 3D-whole-heart-MRT dar. Ziel der Arbeit war es herauszufinden, ob diese 3D-whole-heart-Methode der 2D-cine-Technik in der kardialen Volumetrie überlegen ist. Hierfür wurden beide MRT-Verfahren hinsichtlich ihrer Validität bei der Bestimmung kardialer Funktionsparameter miteinander verglichen. Zudem wurden die Ursachen für die Ungenauigkeiten der 2D-cine-Technik analysiert und Möglichkeiten zur Reduktion des systematischen Fehlers im 2D-cine-Verfahren erarbeitet. Methoden An der prospektiven Studie nahmen 18 gesunde Probandinnen und Probanden auf freiwilliger Basis teil. Zur Datenerhebung wurde ein 3-Tesla-MRT verwendet. In einer Sitzung erfolgte die retrospektiv elektrokardiographisch- (EKG-) getriggerte Aufnahme einer 2D-cine-, einer 3D-whole-heart- und einer Phasenkontrast-Sequenz. Aus den Datensätzen der 2D-cine-Methode wurde ein idealisierter Zylinder entlang der semiautomatisch ermittelten Endokardkonturen gebildet, indem die einzelnen interpolierten Schichten zusammengesetzt wurden. Aus den 3D-whole-heart-Sequenzen wurden mithilfe des 3D-Slicer-Programms die entsprechenden linksventrikulären Modelle Threshold-basiert rekonstruiert. Anschließend erfolgte der Vergleich hinsichtlich Volumina und Kongruenz. Zusätzlich wurde insbesondere der Einfluss der Triggerzeitpunkte, der im 2D-cine unberücksichtigten apex- und basisnahen Anteile, der fälschlicherweise zum Ventrikelvolumen gerechneten Papillarmuskulatur sowie deren Abhängigkeit vom Ventrikelvolumen untersucht. Ergebnisse Für die 3D-whole-heart-Methode war der zeitliche Aufwand sowohl für die Bildakquise (3D: 11,5 ± 7,8 min; 2D: 3,5 ± 1,6 min) als auch für die Segmentierung (3D: 8,1 ± 2,3 min; 2D: 5,6 ± 1,1 min) im Vergleich zum 2D-cine-Verfahren höher. Die Triggerzeitpunkte waren im 3D-whole-heart-Verfahren in der endsystolischen Phase signifikant früher als im 2D-cine-Verfahren (2D: 284,9 ± 27,8 ms; 3D: 266,9 ± 31,7 ms; p < 0,01). Enddiastolisch lagen die Triggerzeitpunkte der 2D-cine-Aufnahmen signifikant vor denen der 3D-whole-heart-Technik (2D: 662,5 ± 34,9 ms; 3D: 684,1 ± 39,7 ms; p < 0,05). Das Angleichen der 2D-cine-Triggerzeiten an die der 3D-whole-heart-Aufnahmen hatte keinen wesentlichen Einfluss auf die ursprünglichen Volumina. Die linksventrikulären Volumina der 3D-whole-heart-Messungen waren in beiden Herzphasen (ES: 61,2 ± 11,4 ml; ED: 140,1 ± 16,2 ml) signifikant höher als im 2D-cine-Verfahren (ES: 50,6 ± 11,1 ml; ED: 135,0 ± 17,0 ml). Die Volumina der im 2D-cine-Verfahren unberücksichtigten Ventrikelanteile waren in der Endsystole höher als in der Enddiastole (ES: 9,0 ± 3,3 ml; ED: 2,8 ± 3,5 ml; p < 0,05). Daraus resultierte eine signifikante Überschätzung des 2D-cine-Schlagvolumens verglichen mit der als Goldstandard geltenden Phasenkontrastmessung (2D: 84,4 ± 11,4 ml; PK: 78,8 ± 12,0 ml; p < 0,01). Das mittels 3D-whole-heart berechnete Schlagvolumen (3D: 79,0 ± 12,1 ml) wies hierzu keine signifikante Differenz auf (p =0,73). Aufgrund der geringen Volumenänderung der Papillarmuskulatur zwischen Enddiastole und Endsystole (ED: 9,59 ± 2,4 ml; ES: 8,4 ± 2,4 ml) ergab sich kein signifikanter Einfluss auf das Schlagvolumen. In den enddiastolischen Messungen zeigte sich eine positive Korrelation zwischen den Volumina der Papillarmuskulatur und den 3D-whole-heart-Volumina (r = 0,66; p < 0,01). Schlussfolgerung Der Vergleich zwischen 2D-cine-MRT und 3D-whole-Heart-MRT zur Bestimmung kardialer Volumina und Funktionsparameter ergab validere Messergebnisse für die 3D-whole-heart-Methode. Bei Verwendung der 2D-cine-Technik führt unter anderem die unvollständige Erfassung apikaler und basaler Ventrikelanteile zu einer Unterschätzung der linksventrikulären Volumina und aufgrund unverhältnismäßiger Messungenauigkeiten zwischen Enddiastole und Endsystole zu einer Überschätzung der linksventrikulären Schlagvolumina. Dennoch sind die Messergebnisse, auch aufgrund der signifikant höheren Zeiteffizienz der 2D-cine-Technik, bei herzgesunden Patienten als ausreichend genau zu bewerten. Unter Berücksichtigung der in dieser Studie erarbeiteten Formel zur Größenabschätzung der im 2D-cine-Volumen enthaltenen Papillarmuskulatur könnten die 2D-cine-Ergebnisse noch valider werden. Darüber hinaus ist davon auszugehen, dass die 3D-whole-heart-Bildgebung bei Patienten mit abweichender kardialer Anatomie aufgrund angeborener oder erworbener Herzerkrankungen Vorteile in der Volumetrie bietet.
Doctoral thesis
Open Access
Signaling circuits involved in the selection of high-affinity antigen-specific B cells in the germinal center
(2024) Kuria, Timothy Chege; Winkler, Thomas
The germinal center (GC) serves as the site for somatic hypermutation, affinity maturation, and the selection of high-affinity B cells. Two selection models have been proposed to take place in the GC: a death-limited model and a birth-limited model. In the simplified death-limited model, low-affinity GC B cells undergo apoptosis, while high-affinity B cells do not. In the more pragmatic birth-limited model, selection signals are mediated through increased upregulation of metabolic factors in high-affinity cells, promoting faster proliferation compared to low-affinity GC B cells. Regardless of the selection model, high-affinity B cells consistently outcompete low-affinity B cells in the GC. However, the signaling circuits that mediate this selection are not yet fully understood. An adoptive experimental approach utilizing a 4-hydroxy-3-nitrophenyl (NP) antibody mouse model (B1-8 mouse model) coupled to a non-responsive NP recipient mouse model was employed. Donor high and low-affinity B cells were competitively transferred into the recipient mice. On days 6 and 9 of the GC response, recipient mice were sacrificed, and the GC response was analyzed. RNA was also extracted from the donor B cells, followed by bulk RNA sequencing and differential gene expression analysis to identify potential genes mediating selection in the GC. High-affinity B cells consistently outcompeted low-affinity B cells, even with a starting ratio of high-affinity to low-affinity B cells of 1:138. Differential expression analysis of low-affinity and high-affinity GC B cells revealed a panel of genes, including the B cell co-receptor, CD72. In multiple follow-up experiments, high-affinity B cells downregulated the expression of CD72 not only at the transcriptome level but also at the protein level. CD72 is expressed on all B cells except in antibody-secreting cells, and the downregulation of CD72 likely serves to prepare high-affinity GC B cells for differentiation into antibody-secreting cells. Additionally, CD72 knock-out B cells were outcompeted by wild-type B cells owing to the lack of CD72-CD100 mediated activation and proliferation. In this thesis, novel genes were identified, including the B cell co-receptor CD72, which may play a role in mediating the GC selection process and differentiation into antibody-secreting cells. We have gained meaningful insights through the possible identification of a new GC selection signaling pathway that CD72 mediates.
Doctoral thesis
Open Access
Effektivität des ZEPmax Programms im Hinblick auf Gewichtsreduktion und Besserung der bestehenden Komorbiditäten am Beispiel einer Therapiegruppe in einem neu eröffneten Zentrum
(2024) Esper, Nicholas Markus; Horbach, Thomas
Zusammenfassung Hintergrund und Ziele In Deutschland gibt es eine hohe Anzahl an Menschen, die an Übergewicht oder Adipositas leiden. Aufgrund der mit dieser Erkrankung einhergehenden Folgeerkrankungen, wie Diabetes mellitus Typ 2, arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie oder obstruktive Schlafapnoe, muss es Maßnahmen geben, um diesem Trend entgegenzuwirken. Ausreichend leitliniengerechte, konservativ begleitete Diätprogramme, an denen sich die Krankenkassen finanziell beteiligen, sind eine sinnvolle Methode zur Intervention. Die lebensstilverändernde Maßnahme sollte möglichst nachhaltig sein und den Patienten für eine gesunde und bewegungsorientierte Lebensweise sensibilisieren. Methoden (Patienten, Material und Untersuchungsmethoden) Das ZEP-max-Therapieprogramm ist eine konservativ und multimodal begleitete Diät für Patienten mit einem (Body-Mass-Index) BMI ≥ 30 kg/m2 mit einer initialen Formuladiätphase von 12 Wochen mit 850 kcal/Tag. Anschließend wird auf eine kalorienarme und proteinreiche Kost mit 1200 kcal/Tag umgestellt. Die Patienten am entsprechenden ZEPmax-Zentrum werden durch Ärzte, Ernährungsberater, Psychologen und Bewegungstherapeuten begleitet. Es werden die von 14 Teilnehmern erhobenen Ergebnisse während des Therapiejahres dargestellt. Während der 52 Wochen des Programms treffen sich die Probanden einmal wöchentlich für 3,5 Stunden im ZEPmax-Zentrum und es werden zu bestimmten Terminen Laborwerte, Bioimpedanzmessungen, Befragung zum aktuellen Gesundheitszustand etc. durchgeführt. Wöchentlich wird Gewicht, Gewichtsveränderung, systolischer, diastolischer Blutdruck und weitere Parameter erhoben. Zudem wurde zwischen Februar und März 2022 (ca. zwei Jahre nach Therapieabschluss) in einer Follow-Up-Befragung das aktuelle Gewicht der Patienten erfasst und der aktuelle Gesundheitszustand ermittelt. Die statistische Auswertung erfolgte unter Verwendung des Statistikprogramms R 4.1 und numerische Angaben werden mit Methoden der deskriptiven Statistik (Mittelwert, Standardabweichung, Median) zusammengefasst. Die Mittelwertvergleiche zwischen verschiedenen Messzeitpunkten wurden mit dem Wilcoxon-Rangsummentest für verbundene Stichproben durchgeführt. Ergebnisse und Beobachtungen Innerhalb eines Jahres konnte das mittlere Startgewicht der Probanden von 120,1 kg auf 91,3 kg (±12,2 kg) gesenkt werden, der mittlere Anfangs-BMI lag bei 41 kg/m2 und der durchschnittliche Gewichtsverlust bis Programmende bei 28,8 kg. Das Programmziel eines Gewichtsverlusts von mehr als 10 % konnte bei 92,9 % der Patienten erreicht werden. Der systolische Blutdruck der Probanden konnte um 13,7 mmHg gesenkt werden. Bei 42,9 % der Teilnehmer mit metabolischem Syndrom konnte eine Remission der Erkrankung erzielt werden. Zum Follow-Up-Termin hatte das Gewicht verglichen mit dem Ende des Teilnahmezeitraums wieder signifikant (p = ,005) zugenommen. Praktische Schlussfolgerungen und Diskussion Aufgrund der Datenauswertung ist das ZEPmax Programm geeignet eine relevante Gewichtsreduktion von mindestens 10 % zu erzielen und damit die Vorgaben für eine leitliniengerechte Diät zu erfüllen. Ein Diätprogramm wie ZEPmax stellt neben der bariatrischen Chirurgie eine weitere effektive Methode zur Gewichtsreduktion und Verbesserung von bestehenden Komorbiditäten dar.
Doctoral thesis
Open Access
Zeitliche Entwicklung und unterschiedliche Muster der zellulären Rekonstitution nach Therapie von Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter
(2024) Hofmann, Gina; Metzler, Markus; Karow, Axel
Hintergrund und Ziele Die Immunrekonstitution nach Therapie einer Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter ist für das posttherapeutische Infektionsrisiko und den optimalen Zeitpunkt der Revakzinierung von Bedeutung. Zahlreiche Studien beschreiben die Immunrekonstitution nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation. Die Regeneration des Immunsystems bei an Krebs erkrankten Kindern und Jugendlichen, die keine Transplantation erhalten haben, ist vor allem für die akute lymphoblastische Leukämie untersucht, weniger für solide Tumore. Das Ziel der vorliegenden Studie ist es, krankheits- und therapiespezifische Unterschiede in der zellulären Immunrekonstitution nach Krebserkrankungen im Kindesalter zu untersuchen. Auf deren Basis soll eine Grundlage für zukünftige Empfehlungen hinsichtlich der Beendigung der Infektionsprophylaxe sowie der Wiederaufnahme von Schutzimpfungen nach Beendigung der antineoplastischen Therapie geschaffen werden. Methoden In dieser retrospektiven monozentrischen Studie wurde die Regeneration der Gesamtleukozyten-, Neutrophilen- und Lymphozytenzahl als orientierende Indikatoren der posttherapeutischen Immunrekonstitution in einer großen Kohorte von n=52 Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL), n=58 Patienten mit Morbus Hodgkin (HD) und n=28 Patienten mit Ewing-Sarkom (ES) erfasst. Ergebnisse und Beobachtungen Patienten mit ALL wiesen den raschesten Anstieg der Blutwerte auf und erreichten zwischen 4 und 5 Monaten nach Ende der Erhaltungstherapie die altersentsprechenden unteren Normwerte. Die beiden Patientengruppen mit HD und ES zeigten eine protrahierte Erholung der Gesamtleukozytenzahl und eine deutliche posttherapeutische Lymphopenie, welche bei zusätzlich bestrahlten Patienten mit HD am Stärksten ausgeprägt war. Schlussfolgerungen und Diskussion Die in dieser Arbeit angestellten Untersuchungen zeigen abhängig von den Grunderkrankungen und den applizierten Therapiemodalitäten unterschiedliche Verläufe der zellulären Regeneration nach Therapie von Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Damit könnten sie zur Diskussion krankheits- und therapiespezifischer Empfehlungen für die Dauer der Infektionsprophylaxe und den optimalen Zeitraum der Revakzinierung beitragen.
Doctoral thesis
Unknown
Wirkung von Metoprolol auf Osteoklasten
(2024-04-15) Lang, Katja; Stock, Michael
Hintergrund und Ziele Unter Osteoporose versteht man eine Störung des Knochenstoffwechsels, bei der die Aktivität knochenresorbierender Osteoklasten höher ist als die knochenaufbauender Osteoblasten. Aufgrund fehlender Knochenmasse kommt es bei der Osteoporose zu einer gesteigerten Anfälligkeit gegenüber Frakturen. Metoprolol ist ein Betablocker, welcher vorwiegend an ADRB1 (β1-Rezeptor) bindet und für die Behandlung von Herz Kreislauf Erkrankungen eingesetzt wird. Außerdem ist Metoprolol ein Antagonist gegenüber Adrenalin und Noradrenalin. Metoprolol verhindert demzufolge, dass die Hormone Adrenalin und Noradrenalin am Rezeptor binden können. In Studien wiesen Männer, welche Metoprolol einnahmen eine höhere Knochendichte auf als Männer, welche kein Metoprolol einnahmen. In dieser Arbeit wird untersucht, ob Metoprolol die Entwicklung und Aktivität von Osteoklasten hemmt und somit Metoprolol eventuell in Zukunft bei Patienten mit Knochenstoffwechsel-Störungen bevorzugt eingesetzt werden könnte. Methoden Humane Osteoklasten wurden aus Monozyten aus peripherem humanem Blut, mit oder ohne Metoprolol, Adrenalin oder Noradrenalin differenziert. Die Blutspender konnten sowohl weiblich als auch männlich sein und nahmen kein Metoprolol ein. Zusätzlich wurde die Expression von ADRB1 zu verschiedenen Zeitpunkten der Osteoklastendifferenzierung auf mRNA und Protein Ebene untersucht. Neben den humanen Osteoklastenassays wurden murine Osteoklasten aus ADRB1- beziehungsweise ADRB2 (β2-Rezeptor)-defizienten Knochenmarkzellen differenziert und Metoprolol zu verschiedenen Zeitpunkten dazugegeben. Weiterhin wurde in vivo die Auswirkung von Metoprolol auf murine Knochen untersucht. Ergebnisse und Beobachtungen Die Zugabe von Metoprolol von Anfang an reduzierte konzentrationsabhängig die Zahl und Aktivität der Osteoklasten. Bei Zugabe von Adrenalin von Anfang an kam es zu einer signifikanten Reduktion der großen Osteoklasten. Im Gegensatz dazu erhöhte sich die Zahl der kleinen Osteoklasten bei Zugabe ab dem 3. Tag. Bei Noradrenalin war kein Effekt zu sehen. Sowohl in der RT-PCR als auch im Western Blot wurde gezeigt, dass ADRB1- und ADRB2-Rezeptoren auf Osteoklasten exprimiert werden. Jedoch kam es zu einer gegensätzlichen Aussage bei den beiden Versuchen. In der RT-PCR kam es zur Reduktion der Expression von ADRB1 und ADRB2 im Verlauf der Osteoklastendifferenzierung, wohingegen es zum Anstieg der Proteine für ADRB1 beim Western Blot kam. Bei Betrachtung der Wildtyp- und ADRB1-defizienten Zellen gab es keine Unterschiede hinsichtlich der Osteoklastenzahl. Deshalb liegt es nahe, dass Metoprolol nicht ausschließlich über ADRB1 mit den Osteoklasten interagiert. Diese Beobachtung traf auch bei Betrachtung der Wildtyp- und ADRB2-defizienten Zellen zu. Die in vivo Versuche zeigten eine signifikante Zunahme des trabekulären Knochens durch Fütterung der Mäuse mit Metoprolol. Dieser Effekt konnte beim kortikalen Knochen nicht beobachtet werden. Schlussfolgerungen Es wurde gezeigt, dass Metoprolol die Osteoklastendifferenzierung und die Resorptionsaktivität hemmt. Weiterhin gibt es Anhaltspunkte dafür, dass Metoprolol nicht ausschließlich über ADRB1 wirkt. Dies lässt die Vermutung zu, dass es noch einen anderen Mechanismus (zum Beispiel Rezeptor) geben muss, der für die Wirkung von Metoprolol benötigt wird.