The Role of Mechanics during Brain Development

Mechanische Aspekte der Gehirnentwicklung

Please always quote using this URN: urn:nbn:de:bvb:29-opus4-92987
  • The characteristically folded surface morphology is a classical hallmark of the mammalian brain. During development, the initially smooth surface evolves into an elaborately convoluted pattern, which closely correlates with brain function. The surface pattern serves as a clinical indicator for physiological and pathological conditions. Despite its importance, however, the regulators of brain folding in evolution and development remain poorly understood. Recent evidence suggests that physical forces play an important role in pattern selection. This work combines analytical, computational, and experimental analyses to explore the role of mechanics during brain development. After thouroughlyThe characteristically folded surface morphology is a classical hallmark of the mammalian brain. During development, the initially smooth surface evolves into an elaborately convoluted pattern, which closely correlates with brain function. The surface pattern serves as a clinical indicator for physiological and pathological conditions. Despite its importance, however, the regulators of brain folding in evolution and development remain poorly understood. Recent evidence suggests that physical forces play an important role in pattern selection. This work combines analytical, computational, and experimental analyses to explore the role of mechanics during brain development. After thouroughly characterizing the time-independent and time-dependent, region-specific mechanical response of brain tissue under multiple loading conditions, a mechanical model of brain growth is established using the nonlinear field theories of continuum mechanics, supplemented by the theory of finite growth. The model consists of a morphogenetically growing outer cortex and a stretch-induced growing inner core, and thus combines the two popular but competing hypotheses that cortical folding is either driven by axonal tension or differential growth. Analytical analyses quantify the critical conditions at the onset of folding, and computational analyses additionally predict the highly nonlinear post-buckling behavior. They allow us to carefully investigate both growth-induced primary and secondary instabilities and to provide new evidence towards the emergence of advanced, higher order wrinkling modes. The analytical and computational predictions are experimentally validated using a model system comprised of an elastomeric bilayer. Taken together, the current work emphasizes that the key regulators of pattern selection in the developing brain include cortical thickness, brain geometry, stiffness, and growth. The presented results suggest that an interplay of the inwards folding of mechanically weak spots and growth-induced instabilities shape the developing brain with primary folds that are consistent between individuals and highly variable secondary and tertiary folds. The mechanical model explains why larger mammalian brains tend to be more convoluted than smaller brains. Numerical predictions agree well with the classical pathologies of lissencephaly and polymicrogyria. Thus, the model is capable of bridging the scales from cellular events on the microscopic level towards form and function on the organ level. Combining physics and biology holds promise to further advance our understanding of human brain development and to enable early diagnostics of cortical malformations with the ultimate goal to improve treatment of neurodevelopmental disorders such as epilepsy, autism spectrum disorder, and schizophrenia.show moreshow less
  • Die charakteristisch gefaltete Oberfläche ist ein wichtiges Merkmal des Gehirns der höher entwickelten Säugetiere. Die Struktur des Gehirns steht in engem Zusammenhang mit der Hirnfunktion. So ist das Faltungsmuster ein wertvoller Indikator für normale oder abnormale Gehirnentwicklung. Doch bis heute bleiben die Mechanismen, die der Faltung des Gehirns zugrunde liegen, weitgehend unbekannt. Interessanterweise zeigen neueste Untersuchungen, dass physikalische Kräfte eine entscheidende Rolle spielen könnten. Ziel dieser Arbeit ist es, die mechanischen Aspekte der Gehirnentwicklung mithilfe analytischer, experimenteller und numerischer Methoden genauer zu untersuchen. Ein erster SchrittDie charakteristisch gefaltete Oberfläche ist ein wichtiges Merkmal des Gehirns der höher entwickelten Säugetiere. Die Struktur des Gehirns steht in engem Zusammenhang mit der Hirnfunktion. So ist das Faltungsmuster ein wertvoller Indikator für normale oder abnormale Gehirnentwicklung. Doch bis heute bleiben die Mechanismen, die der Faltung des Gehirns zugrunde liegen, weitgehend unbekannt. Interessanterweise zeigen neueste Untersuchungen, dass physikalische Kräfte eine entscheidende Rolle spielen könnten. Ziel dieser Arbeit ist es, die mechanischen Aspekte der Gehirnentwicklung mithilfe analytischer, experimenteller und numerischer Methoden genauer zu untersuchen. Ein erster Schritt besteht darin, mathematische Modelle zu entwickeln, die das mechanische, zeitunabhängige und zeitabhängige Verhalten von Gehirngewebe unter verschiedenen Belastungsmodi beschreiben. Basierend auf der Theorie der nichtlinearen Kontinuumsmechanik wird anschließend ein mechanisches Modell des Gehirnwachstums entwickelt. Es vereint die weit verbreiteten Hypothesen, dass die Gehirnfaltung entweder durch Spannung in Nervenfasern oder durch mechanische Instabilitäten induziert wird. Das Modell besteht aus einer morphogenetisch wachsenden äußeren Schicht, die den Kortex repräsentiert, und einer dehnungsabhängig wachsenden inneren Schicht, die subkortikale Strukturen nachbildet. Ein vereinfachtes analytisches Modell erlaubt es, die kritischen Bedingungen zu Beginn der Faltung vorherzusagen. Das numerische Modell ist jedoch vonnöten, um auch die Entwicklung der Oberflächenstruktur über die Initiierung der Faltung hinaus zu beschreiben und zu untersuchen. In dieser Arbeit werden sowohl primäre als auch sekundäre wachstumsinduzierte Instabilitäten mit Faltungsmodi höherer Ordnung diskutiert. Die analytischen und numerischen Modelle der Gehirnfaltung werden mithilfe von Polymerexperimenten validiert. Die Ergebnisse zeigen, dass die größten Einflussfaktoren der Kortexfaltung die Dicke des Kortex, die geometrische Form des Gehirns, die Steifigkeit des Gehirngewebes und Wachstumsraten in den unterschiedlichen Schichten des Gehirns sind. Das Einknicken mechanisch schwacher Stellen im Zusammenspiel mit wachstumsinduzierten Instabilitäten formt die Oberfläche des sich entwickelnden Kortex. Die zugrunde liegenden Mechanismen erklären, warum Primärfalten für verschiedene Individuen innerhalb derselben Spezies einheitlich sind, während Sekundär- beziehungsweise Tertiärfalten sich deutlich unterscheiden. Das mechanische Modell liefert den Beweis, warum Tiere mit einem größeren Gehirn ein höheres Ausmaß an Kortexfaltung aufweisen, unabhängig von der Gehirnevolution. Die Vorhersagen des Modells stimmen mit klassischen Fehlbildungen wie Polymicrogyria und Lissencephaly überein. Die mechanische Modellierung und Simulation der Gehirnfaltung stellt die Verbindung zwischen mikroskopischen Veränderungen auf Zellebene und makroskopischen Fehlbildungen her. Auf diese Weise kann die gemeinsame Betrachtung physikalischer und biologischer Prozesse signifikant dazu beitragen, die Gehirnentwicklung besser zu verstehen, Krankheiten schneller zu diagnostisieren und somit auch Behandlungsmethoden zu verbessern.show moreshow less

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Metadaten
Author:Silvia Budday
Persistent identifiers - URN:urn:nbn:de:bvb:29-opus4-92987
Referee:Paul Steinmann
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Year of publication:2018
Date of online publication (Embargo Date):2018/01/17
Publishing Institution:Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Granting institution:Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), Technische Fakultät
Acceptance date of the thesis:2017/12/21
Release Date:2018/01/22
SWD-Keyword:brain development; continuum mechanics; soft tissue; mechanical testing; viscoelasticity; constitutive modeling; finite element analysis
Institutes:Technische Fakultät
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 62 Ingenieurwissenschaften / 621 Angewandte Physik
open_access (DINI-Set):open_access
Licence (German):Keine Creative Commons Lizenz - es gilt der Veröffentlichungsvertrag und das deutsche Urheberrecht
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