Beeinflussung neuroinflammatorischer Prozesse im Modell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis durch Galaktose: Histologische Analysen

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2022-08-01
Issue Year
2022
Authors
Mühleck, Florian
Editor
Abstract

Objectives Multiple Sclerosis (MS) is a chronic-inflammatory autoimmune disease of the central nervous system (CNS). It is characterized by demyelinisation and astrogliosis as well as a loss of oligodendrocytes and neurons. Regardless of the yet not fully clear cause for the activation of autoreactive lymphocytes, various predisposing genetic riskfactors and environmental influences, which play a major role in the disease development, could be identified. The “Western Diet”, consisting of “too much”, “too fatty”, “too salty” regular intake of industrial processed food and “fastfood”, as well as a high bodymassindex (BMI), represent riskfactors with an enormous potential for intervention. The increasing prevalence of MS illustrates that basic pathomechanisms of autoimmune diseases need further investigations and understanding in order to develop potent preventative actions and treatments, thus standing up against the rising number of autoimmune diseases. In various animal models, the intake of galactose leads to early aging and reduced life expectancy by oxidative stress and chronic inflammation. Therefore galactose-diet is used as a model to study the processes of aging. Along with impacts on neurodegenerative diseases like Alzheimers-Disease, it is becoming more and more obvious, that galactoserich diet also influences the genesis of autoimmune disease like MS.

Which leads to the first hypothesis of this dissertation, that galactose has an impact on neuroinflammatory processes and shows effects on the course of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), an animal model for autoimmune-inflammatory diseases of the CNS.

Designs and methods To test this, the myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG)-EAE-Model in C57BL/6-mice was used and the influence of nutrition was simulated by drinking water enriched with 10% galactose.

Observations and results Under galactoserich diet a more severe course of EAE was observed, which is presented histological through increased demyelinisation and a larger number of lesions in the chronic course. Also, the number of neurons and the axonaldensity were reduced. On top a decreased number of oligodendroglial cells could be proved in the chronic course. Without a previously induced EAE, galactoserich diet did not show any clinical or histological alteration compared to naïve control mice, which confirms the second hypotheses of this dissertation, that the effect of galactose in young C57BL/6-mice is EAE-dependent.

Conclusion To put it in a nutshell the gathered data point out a galactose-intake related modulation of the CNS-autoimmunity and grant deeper insight into the effects of the nutritional factor galactose on neuroinflammatory processes, thus reinforcing the concept of a major role of nutritional factors in the development of autoimmunreactions. This could result in another starting point for future therapeutic approaches and preventative measures.

Abstract

Hintergrund und Ziele Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Sie ist durch Demyelinisierung und Astrogliose sowie Verlust von Oligodendrozyten und Neuronen charakterisiert. Trotz letztlich ungeklärter Ursache für die Aktivierung autoreaktiver Lymphozyten konnten bereits mehrere prädisponierende genetische Risikofaktoren und Umwelteinflüsse identifiziert werden, die maßgeblich an der Krankheitsentstehung beteiligt sind. Das Ernährungsverhalten der westlichen Gesellschaft mit „zu viel“, „zu fettig“, „zu salzig“, regelmäßigem Konsum von industriell verarbeiteten Lebensmitteln und „Fastfood“, sowie einem hohen Körpermasseindex (BMI), stellen hierbei Risikofaktoren mit enormen Interventionspotenzial dar. Die steigende Prävalenz der MS verdeutlicht, dass grundlegende Pathomechanismen autoimmuner Erkrankungen besser erforscht und verstanden werden müssen, um wirksame präventive Maßnahmen und Behandlungsmethoden zu entwickeln und somit dem weltweiten Trend steigender Zahlen an Autoimmunerkrankungen entgegenzuwirken. In verschiedenen Tiermodellen führt die Zufuhr von Galaktose zu einer frühzeitigen Alterung und einer verringerten Lebenserwartung durch oxidativen Stress und chronische Entzündung. Deshalb wird eine Galaktose-Diät als Modell zur Untersuchung von Alterungsprozessen genutzt. Neben Einflüssen auf neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Erkrankung, wird zunehmend deutlich, dass eine galaktosehaltige Diät auch Auswirkungen auf die Genese autoimmuner Erkrankungen, wie MS, hat.

Daraus ergibt sich die erste Hypothese dieser Arbeit, dass Galaktose neuroinflammatorische Prozesse beeinflusst und Auswirkungen auf den Verlauf der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem Tiermodell für autoimmun-entzündliche Erkrankungen des zentralen Nervensystems, zeigt.

Methoden Um dies zu testen, wurde das Myelin Oligodendrozyten Glykoprotein (MOG)-EAE-Modell in der C57BL/6-Maus genutzt und der Ernährungseinfluss durch mit 10% Galaktose angereichtes Trinkwasser simuliert. Ergebnisse Unter galaktosereicher Diät konnte ein schwererer Krankheitsverlauf der EAE beobachtet werden, der sich histologisch anhand von verstärkter Demyelinisierung und einer größeren Anzahl an Läsionen im chronischen Verlauf darstellt. Auch die Anzahl an Neurone und die Axondichte waren reduziert. Ebenso ließen sich verminderte Zahl oligodendroglialer Zellen im chronischen Verlauf nachweisen. Ohne eine zuvor induzierte EAE zeigten sich unter galaktosereicher Diät keine klinischen oder histologischen Veränderungen im Vergleich zu den naiven Kontrollmäusen, was die zweite Hypothese dieser Arbeit, dass der Effekt von Galaktose in jungen C57BL/6-Mäusen EAE-abhängig ist, bestätigt.

Schlussfolgerung Zusammenfassend weisen die erhobenen Daten auf eine mit Galaktosezufuhr verknüpfte Modulation der ZNS-Autoimmunität hin und gewähren tiefere Einblicke in die Auswirkungen des Ernährungsfaktors Galaktose auf neuroinflammatorische Prozesse. Somit wird das Konzept bestätigt, dass Ernährungsfaktoren wesentlich an der Entstehung von Autoimmunreaktionen beteiligt sind. Dies könnte einen weiteren Ansatzpunkt für zukünftige Therapieansätze und präventive Maßnahmen eröffnen.

DOI
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