Entwicklung und Anwendung analytischer Methoden zum Human-Biomonitoring von Flammschutzmitteln auf Basis von Phosphorsäuretriestern

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2014-08-12
Issue Year
2014
Authors
Mach, Chantal
Editor
Abstract

Organophosphate flame retardants undergo several biontransformations after absorption. The trialkyl-and triaryl-phosphates undergo hydrolysis leading to the corresponding dialkyl and diarylphosphate susbtances. Furthermore the tri-and diaryl-phosphates are converted by ester cleavage into the analog phenolic compounds. Three biomonitoring methods for the determination of the internal organophosphate flame retardant (OPFR) burden in humans were developed, optimized and validated in the present work. One method should enable the quantification of different dialklyl- and diarylphosphates, which are primary OPFR metabolites, in urine. The method should be able to determine the OPFR metabolites in urine of people in the general population without occupational exposure. The second method should allow a quantification of the unaltered OPFRs in human breast milk. This biomonitoring method should also be able to measure the burden in the general population. The third analytical procedure encompasses the quantitative determination of phenolic compounds in urine, which are formed among others as metabolites of the aromatic OPFRs. The acquisition of the burden of the general population was also an aim of this biomonitoring method. The third analytical method consisted of the quantification of phenolic compounds in urine, which can derive from aromatic OPFR´s as metabolites amongst others. The utilisability for population studies on the OPFR burden and the effectiveness of the thereby determined biomonitoring parameter for the assessment of the background burden were investigated for the first both biomonitoring procedures. The influence of isomeric structures on the conjugation of the phenolic compounds to glucuronide and sulfate were scrutinised with the third analytical method. The first method was designed to determine the following dialkyl- and diarylphoshate metabolites in human urine: Di-n-butylphosphate (DBP), Bis-(2-chloroethyl)-phosphate (BCEP), Bis-(2-chloroisopropyl)-phosphate (BCPP), Di-(2-butoxyethyl)-phosphate (DBEP), Diphenylphosphate (DPhP), Di-o-cresylphosphate (DoCP), Di-m-cresylphosphate (DmCP), Di-p-cresylphosphate (DpCP), 2,2´,4,4´-Dixylylphosphate (2,2´-4,4´-DXP), 2,2´,4,5´-Dixylyl-phosphate (2,2´,4,5´-DXP) and 2,3´,4,5´-Dixylylphosphate (2,3´,4,5´-DXP). The determination of the OPFR´s was carried out after solid phase extraction and subsequent derivatisation forming the pentafluorobenzyl derivates via gas chromatography coupled with tandem mass spectrometry. After optimisation of the solid phase extraction and the derivatisation conditions the limits of detection were calculated ranging from 0.1 µg/l (DBP) to 0.2 µg/l (BCPP). This developed method enables for the first time the determination of 2,2´-4,4´-DXP, 2,2´,4,5´-DXP and 2,3´,4,5´-DXP in human urine. Five of the investigated OPFR´s were detected in varying concentrations with the application of the developed analytical method on urine samples of 47 individuals of the non-exposed share of the general population. DBP, DBEP and DPhP were the most frequently detected compounds in the urine samples. As a basis for the establishment of reference values, the following 95th percentiles were determined: 2.50 µg DBP, 0.73 µg BCEP, 0.53 µg BCPP, 9.81 µg DBEP and 4.79 µg DPhP per liter urine. In all samples the aromatic DCP and DXP isomers were below the limit of quantification. Factors of influence like sex and smoking status, respectively, showed no significant influence on the concentrations of the analysed OPFR´s. The compounds DBP, DPhP and DBEP were most frequently detected in the urine samples of the general population whereas the halogenated OPFR´s BCEP and BCPP were present in about half of and accordingly third of the samples. These results were certified with the investigation of another collective of the occupationally non-exposed general population. The prenatal, perinatal and postnatal determination of the background burden with dialkyl- and diarylphosphates in urine samples of 15 mother and child pairs showed a very high conformity of the varying OPFR metabolite frequencies in the urine samples of the mother and children groups. The metabolites DBEP, DBP and DPhP were the most abundant in the samples. In consideration of the concentration amounts of the single parameters both groups showed a great concordance, too. The analyte with the highest abundance was also for both groups DBEP, the analyte with the second highest abundance was DPhP. The Dicresyl- and Dixylylphosphates were not detected in the urine samples. During the evaluation of the intra-individual burden developings, partly considerable intra-individual deviations of the OPFR burdens were observed. This strong intra-individual variation of the OPFR-metabolite excretion points to short-term changes of the burden situation, e. g. different durations of stay in differently burdened indoor rooms. The comparing examination within the mother-child pairs did not yield to a distinct correlation between the maternal and the infantine burden, which puts a postnatal transfer of the OPFR´s from mother to child in question. That such a relationship was not found, however, may be partly attributable to the large intra-individual variability of OPFR metabolite excretion. . For this reason, further studies in order to evaluate short-term intra-individual variations of the renal excretion of various OPFSM metabolites were performed. For this purpose, urine samples were collected from nine infants from the mother-child collective on six consecutive days and examined in terms of the intra-individual OPFSM metabolite excretion from day to day. The contents of dialkyl- and diarylphosphates and the frequencies with which these metabolites were detected in the examined urine samples showed very good agreement with the results from previous studies of the general population. The consideration of the coefficients of variation calculated for the five detected phosphoric diesters within an individual showed a small variation of the OPFR excretion from day to day, despite the low burden level. The coefficients of variation ranged from 24% (DBEP) to 213% (BCPP), which can be classified as a moderate scattering in spite of the low frequency with which some OPFR´s (BCPP) were detected. Thus, the intra-individual variability of the OPFR metabolite excretion of the 15 examined mother-child pairs yields to short-term changes of the burden situation, such as different residence times in different indoor rooms, contact to specific commodities or OFPR treated textiles and consumption of contaminated food like drinking water or fish. The procedure for the determination of the trialkyl- and triarylphosphate compounds was carried out via GC-MS-MS after liquid-liquid-extraction and salting out. The developed method reached limits of detection between 0.03 µg/l (TBP) and 0.09 µg/l (TCPP). In order to clarify the question to what extent a transfer of flame retardants via breast milk as a rout of exposure plays a role in infants, the second method had been applied to this collective, which enables the determination of the nine native OPFR compounds TBP, TCEP, TCPP, EthDPhP, TPhP, TBEP, ToCP, TmCP and TpCP in human breast milk. When applying the analytical method to 30 prenatally acquired milk samples from 16 lactating women from the occupationally unexposed general population, background levels in different concentrations for three of the investigated OPFR´s could be determined. TBP, TCEP and TCPP were most frequently detected in the breast milk samples. As a basis for the establishment of reference values, the following 95th percentiles were determined: 0.34 µg TBP, < 0.03 µg TCEP and 0.35 µg TCPP per liter breast milk. The other parameters were in all samples below the detection limit. The frequencies, with which the trialkyl phosphates were detected in breast milk, were approximately 80% for TBP, TCPP, 20 % for TCEP for 20% and 3% for TBEP. Interestingly, the OPFR´s dominating in the urine samples of the general population (DPHP, DBEP) were only once detected in the milk samples. A possible explanation for this could be the rapid hydrolysis of the precursors EthDPhP, TPhP and TBEP after absorption into the body, rendering an accumulation in breast milk impossible. Our own results are in good agreement with other studies of a working group analysing Swedish breast milk for OPFR´s (Sundkvist et al., 2010). To check whether a transfer of OPFR´s via breastfeeding from mother to child occurs, the levels of TBP, TCEP and TCPP in the maternal milk samples were opposed to the levels of the metabolites DBP, BCEP and BCPP in the corresponding infant urine samples at the respective same sampling time and compared. There was no correlation of maternal TAP levels with the DAP levels in children's urine samples observed so that a transfer of OPFR´s via breastfeeding from the mother to the child can be considered as an irrelevant route of exposure. In another analytical method, breast milk was examined for possible dialkyl- and diaryl phosphates. There were no DAP metabolites detectable in breast milk (LOD < 0.2 g / l). The following tests show successfully that the general population has a background exposure with several flame retardants. A transfer from mother to child during pregnancy and via breastfeeding plays no critical role as a source of exposure. Rather, due to their diverse properties as flame retardants and plasticizers, OPFR´s are ubiquitously used in various buildings, interiors, toys, textiles, and food, so that an exposure of the general population can hardly be avoided. The influence of isomeric structures on the conjugation of the phenolic compounds to glucuronide and sulfate was investigated in this work using the third analytical method, which allows the determination of the potential OPFSM metabolites phenol, o-cresol, m-cresol, p-cresol, 2-ethylphenol and 4-ethlyphenol in human urine. With this method, which involves a liquid-liquid extraction of the target analytes and a subsequent determination via GC-MS (EI), detection limits were achieved in the range of 5 g / l (2-/4-Ethylphenol) to 20 g / l (phenol). By applying the developed analytical method to urine samples from 70 individuals occupationally exposed to aromatic solvents, insights into the human metabolism of phenolic compounds could be obtained for the first time. It was observed that the extent of conjugation of the individual aromatic parameters depends on the steric of the molecule. The closer the alkyl substituent is located to the hydroxyl group at the aromatic ring system, the greater is the inhibition of the conjugation to sulfate or glucuronide (p- cresol < m -cresol < o- cresol). Is there no substituent present or is it located in para position to the hydroxyl group, an almost complete conjugation can be observed in the urine samples (4-ethyphenol, p- cresol, phenol). The metabolite 2-ethylphenol was detected in none of the examined urine samples, so that 4-ethylphenol can be seen as the prominent metabolite of an ethylbenzene exposure. A correlation analysis of the free, conjugated and total amounts of the three cresol isomers interestingly showed a significant correlation (p < 0.001) of the free compounds among each other. In order clarify this fact more precisely further metabolism studies in humans are necessary. Thus by the results from the present study following conclusions could be drawn:

• The extent of conjugation of the aromatic OPFR metabolites phenol, o -, m- , p- cresol, and 4 -ethylphenol depends on the steric of the eliminated molecule. The closer the alkyl group is located at the hydroxyl group, the more the formation of the conjugates is inhibited • Burdens with various OPFR´s compounds are present in the general population • The most prominent metabolites in urine are diphenylphosphate precursors and di-(2-butoxyethyl)-phosphate • Dicresylphosphate and dixylylphosphate structures are not present in the general population • The gender and smoking behavior show no effect on the renal excretion of OPFR metabolites with the exception of DPhP • The OPFR burden of milk differs significantly both qualitatively and quantitatively from the infantine burden characterized by the urine monitoring • The OPFR exposure of infants via breast milk plays only a minor role • External factors such as different stay times in different indoor rooms, contact with specific commodities and the consumption of contaminated food can be considered as an OPFR source of exposure • In infants, especially the oral ingestion of dust or contact with toys and textiles with flame- protective properties plays a role • In adults, the primary route would be the inhalation uptake by long stays in buildings with a high OPFR-infrastructure

Abstract

Flammschutzmittel auf Organophosphatbasis werden nach Absorption vielfach biotransformiert. Aus den Trialkyl- und Triarylphosphaten entstehen nach Hydrolyse die entsprechenden Dialkyl- und Diarylphosphat-Verbindungen. Die Tri- und Diarylphosphate werden durch Esterspaltung in die analogen phenolischen Verbindungen überführt. In der vorliegenden Arbeit wurden drei Biomonitoringverfahren entwickelt, optimiert und validiert, mit denen die Belastung des Menschen mit Organophosphatflammschutzmittel (OPFSM) erfasst werden kann. Mit einem der Verfahren sollten unterschiedliche Dialkyl- und Diarylphosphate, bei denen es sich um primäre OPFSM-Metabolite handelt, im Urin quantifiziert werden. Das Verfahren sollte so gestaltet werden, dass diese OPFSM-Metabolite im Urin von Personen der Allgemeinbevölkerung ohne berufliche Zusatzbelastung erfasst werden können. Mit dem zweiten Verfahren sollten die unveränderten OPFSM in der Muttermilch quantifiziert werden. Auch für dieses Biomonitoringverfahren wurde eine Erfassung der Belastung in der Allgemeinbevökerung angestrebt. Das dritte Analysenverfahren umfasste die quantitative Bestimmung von phenolischen Verbindungen in Urin, die unter anderen als Metabolite von aromatischen OPFSM gebildet werden. Für die ersten beiden Biomonitoringverfahren wurde deren Einsatzfähigkeit für bevölkerungsbezogene Studien zur OPFSM-Belastung sowie die Leistungsfähigkeit der dabei erfassten Biomonitoringparameter zur Beurteilung der Hintergrundbelastung untersucht. Mit dem dritten Verfahren wurde der Einfluss isomerer Strukturen auf die Konjugation der phenolischen Verbindungen an Glukuronid und Sulfat untersucht. In dem ersten Analysenverfahren wurde die Bestimmung folgender Dialkyl- und Diarylphosphat-Metabolite in Humanurin konzipiert: Di-n-butylphosphat (DBP), Bis-(2-chloroethyl)-phosphat (BCEP), Bis-(2-chloroisopropyl)-phosphat (BCPP), Di-(2-butoxyethyl)-phosphat (DBEP), Diphenylphosphat (DPhP), Di-o-kresylphosphat (DoKP), Di-m-kresylphosphat (DmKP), Di-p-kresylphosphat (DpKP), 2,2´,4,4´-Dixylylphosphat (2,2´,4,4´-DXP), 2,2´,4,5´-Dixylylphosphat (2,2´,4,5´-DXP) sowie 2,3´,4,5´-Dixylylphosphat (2,3´,4,5´-DXP). Die Bestimmung der OPFSM-Zielanalyten erfolgte nach Festphasenextraktion und anschließender Derivatisierung zu den Pentafluorbenzylderivaten mittels einer Kopplung von Gaschromatographie und Tandem-Massenspektrometrie. Nach der Optimierung der Festphasenextraktion und der Derivatisierungsbedingungen ermöglichte dieses Verfahren Nachweisgrenzen im Bereich von 0,1 µg/l (DBP) bis 0,2 µg/l (BCPP). Mit dem entwickelten Verfahren steht eine Analysenmethode zur Verfügung, die erstmals die Bestimmung von 2,2´,4,4´-DXP, 2,2´,4,5´-DXP und 2,3´,4,5´-DXP im menschlichen Urin ermöglicht. Bei der Anwendung der entwickelten Analysenmethode auf Urinproben von 47 Probanden der beruflich nicht exponierten Allgemeinbevölkerung konnten für fünf der untersuchten OPFSM unterschiedliche Hintergrundgehalte ermittelt werden. Dabei wurden DBP, DBEP und DPhP am häufigsten in den Urinproben detektiert, während die halogenierten OPFSM BCEP und BCPP in rund der Hälfte bzw. ein Drittel der Proben vorkamen. Als Basis für die Festlegung von Referenzwerten wurden als 95. Perzentil folgende Werte ermittelt: 2,50 µg DBP, 0,73 µg BCEP, 0,53 µg BCPP, 9,81 µg DBEP und 4,79 µg DPhP je Liter Urin. Die aromatischen DKP und DXP Isomere lagen in allen Proben unterhalb der Nachweisgrenze. Einflussfaktoren wie Geschlecht bzw. Rauchverhalten der Probanden zeigten keinen signifikanten Einfluss auf die Gehalte der analysierten OFPSM. Diese Ergebnisse konnten mit der Untersuchung eines weiteren Kollektivs der beruflich nicht exponierten Allgemeinbevölkerung bestätigt werden. Die Bestimmung der pränatalen, perinatalen sowie postnatalen Hintergrundbelastung an Dialkyl- und Diarylphosphaten in Urinproben von 15 Mutter-Kind-Paaren zeigte eine sehr hohe Übereinstimmung der Häufigkeiten zwischen der Gruppe der Mütter und der Gruppe der Kinder, mit der die verschiedenen OPFSM-Metabolite in den Urinproben gefunden wurden. Dabei wurden die Metabolite DBEP, DBP und DPhP am häufigsten detektiert. Auch hinsichtlich der Belastungshöhe der einzelnen Parameter wiesen die beiden Gruppen eine sehr hohe Übereinstimmung auf. Der Parameter mit den höchsten Belastungswerten war für beide Gruppen ebenfalls das DBEP, der Parameter mit den zweithöchsten Werten das DPhP. Die Dikresyl- sowie Dixylylphosphate wurden auch in dieser Stuie in keiner Urinprobe detektiert. Bei der Auswertung der intraindividuellen Belastungsverläufe zeigten sich zum Teil erhebliche Schwankungen der OPFSM-Belastungen. Diese hohe intraindividuelle Variabilität der OPFSM-Metaboliten-Ausscheidung weist dabei auf kurzzeitige Veränderungen der Belastungssituation hin, z.B. durch unterschiedliche Aufenthaltszeiten in unterschiedlich belasteten Innenräumen. Darüber ergab die vergleichende Betrachtung innerhalb der Mutter-Kind-Paare keine eindeutigen Zusammenhänge zwischen der mütterlichen und der kindlichen Belastung, was eine postnatale Übertragung der OPFSM von Mutter auf Kind in Frage stellt. Dass ein solcher Zusammenhang nicht gefunden wurde, kann allerdings auch in den großen intraindividuellen Schwankungen der OPFSM-Metaboliten-Ausscheidung begründet liegen. Aus diesem Grund wurden weitere Untersuchungen zur Abklärung kurzzeitiger intraindividueller Schwankungen in der renalen Ausscheidung der verschiedenen OPFSM-Metabolite durchgeführt. Hierfür wurden Urinproben von neun Kleinkindern aus dem Mutter-Kind-Kollektiv an sechs konsekutiven Tagen gesammelt und hinsichtlich der intraindividuellen OPFSM-Metaboliten-Ausscheidung von Tag zu Tag untersucht. Die Gehalte an Dialkyl- und Diarylphosphaten sowie die Häufigkeiten, mit denen diese Metaboliten in den untersuchten Urinproben detektiert wurden, zeigten sehr gute Übereinstimmungen mit den Ergebnissen aus den vorherigen Untersuchungen der Allgemeinbevölkerung. Die Betrachtung der berechneten Variationskoeffizienten für die fünf detektierten Phosphorsäurediester innerhalb eines Individuums ergab eine mäßige bis hohe Variation der OPFSM-Ausscheidung von Tag zu Tag, trotz der niedrigen Belastungshöhe. Dabei lagen die Variationskoeffizienten in einem Bereich von 24 % (DBEP) bis 213 % (BCPP), was trotz der geringen Häufigkeit, mit der einige OPFSM detektiert wurden (BCPP), als eine mäßige Streuung einzustufen ist. Somit deutet die intraindividuelle Variabilität der OPFSM-Metaboliten-Ausscheidung der 15 untersuchten Mutter-Kind-Paare auf kurzfristige Veränderungen der Belastungsituation, z.B. unterschiedliche Aufenthaltszeiten in unterschiedlich belasteten Innenräumen, Kontakt zu bestimmten Gebrauchsgütern oder mit OFPSM behandelten Textilien sowie Verzehr von kontaminierten Lebensmitteln wie Trinkwasser oder Fisch, hin. Das zweite, in dieser Arbeit entwickelte, Analysenverfahren ermöglicht die Bestimmung der folgenden neun nativen OPFSM Verbindungen in Muttermilch: TBP, TCEP, TCPP, EthDPhP, TPhP, TBEP, ToKP, TmKP und TpKP. Die Analyse dieser Trialkyl- und Triarylphosphate erfolgte nach flüssig-flüssig-Extraktion und Aussalzen mittels GC-MS-MS-Verfahren. Die entwickelte Methode erreichte Nachweisgrenzen von 0,03 µg/l (TBP) bis 0,09 µg/l (TCPP). Um die Fragestellung klären zu können, inwiefern eine Übertragung von Flammschutzmitteln über die Muttermilch als Expositionsweg bei Säuglingen eine Rolle spielt, wurde auf dieses Kollekiv auch das zweite Verfahren angewendet, das die Bestimmung der nativen TAP Verbindungen in humaner Muttermilch erlaubt. Bei der Anwendung der Analysenmethode auf 30 pränatal gewonnenen Milchproben von 16 stillenden Frauen der beruflich nicht exponierten Allgemeinbevölkerung konnten für drei der untersuchten OPFSM Hintergrundgehalte in unterschiedlichen Konzentrationsbereichen ermittelt werden. Dabei wurden TBP, TCEP und TCPP am häufigsten in den Muttermilchproben detektiert. Die übrigen Parameter lagen in allen Proben unterhalb der Nachweisgrenze. Als Basis für die Festlegung von Referenzwerten wurden als 95. Perzentil folgende Werte ermittelt: 0,34 µg TBP, < 0,03 µg TCEP und 0,35 µg TCPP je Liter Muttermilch. Die Häufigkeiten, mit der die Trialkylphosphate in der Muttermilch detektiert wurden, lagen bei ca. 80 % für TBP und TCPP, 20 % für TCEP und 3 % für TBEP. Interessanterweise wurden die OPFSM, die in den Urinproben der Allgemeinbevölkerung dominierten (DPhP, DBEP) nicht bzw. nur einmal in den Milchproben detektiert. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte der schnellere Abbau der Vorläufersubstanzen EthDPhP, TPhP und TBEP nach Aufnahme in den Körper und anschließender Ausscheidung über den Urin und die Fezes sein, so dass eine Akkumulation in der Muttermilch nicht stattfinden kann. Diese Hypthese wird durch die Tatsache untermauert, dass die Muttermilch, welche mittels einem weiteren Analysenverfahren auf Dialkyl- und Diarylphosphate hin untersucht wurde, keine DAP-Verbindungen enhält und somit ein Abbau der TAP-Verbindungen in der Milch ausgeschlossen werden kann (NWG < 0,2 µg/l). Diese spricht für eine vorzeitigere Spaltung dieser Substanzen im Körper. Die eigenen Ergebnisse stimmen sehr gut mit Untersuchungen einer anderen Arbeitsgruppe überein, in denen Muttermilch von Schwedinnen auf OPFSM analysiert wurde (Sundkvist et al., 2010). Um zu überprüfen, ob eine Übertragung der OPFSM über das Stillen von der Mutter auf das Kind stattfindet, wurden die Gehalte an TBP, TCEP und TCPP in den mütterlichen Milchproben den Gehalten der Metabolite DBP, BCEP und BCPP in den zugehörigen Säuglingsurinproben zu dem jeweiligen selben Probennahmezeitpunkt gegenübergestellt. Es konnten keine Korrelationen der mütterlichen TAP-Gehalte mit den DAP-Gehalten in den Kinderurinproben festgestellt werden, so dass eine Übertragung von OPFSM über das Stillen von der Mutter auf das Kind als Expositionsweg keine Rolle spielt. Die folgenden Untersuchungen konnten erfolgreich zeigen, dass eine Hintergrundbelastung mit mehreren Flammschutzmitteln in der Allgemeinbevölkerung vorliegt. Dabei spielt eine Übertragung von Müttern auf Kinder während der Schwangerschaft und über das Stillen offenbar keine entscheidene Rolle als Belastungsquelle. Vielmehr findet aufgrund der vielfältigen Eigenschaften der OPFSM als Flammschutzmittel und Weichmacher ein ubiquitärer Einsatz in diversen Baugütern, Innenräumen, Spielzeugen, Textilien sowie Lebensmitteln statt, so dass eine Exposition der Allgemeinbevölkerung mit OPFSM kaum vermieden werden kann. Der Einfluss isomerer Strukturen auf die Konjugation der phenolischen Verbindungen an Glukuronid und Sulfat wurde im Rahmen dieser Arbeit mittels dem dritten Analysenverfahren untersucht, das die Bestimmung der potentiellen OPFSM-Metabolite Phenol, o-Kresol, m-Kresol, p-Kresol, 2-Ethylphenol und 4-Ethlyphenol in humanem Urin erlaubt. Mit der Methode, die eine flüssig-flüssig-Extraktion der Zielanalyten und anschließender Bestimmung mittels GC-MS (EI) beinhaltet, wurden Nachweisgrenzen im Bereich von 5 µg/l (2-/4-Ethylphenol) bis 20 µg/l (Phenol) erreicht. Bei der Anwendung der entwickelten Analysenmethode auf Urinproben von 70 Personen, die beruflich mit aromatischen Lösungsmitteln exponiert waren, konnten erstmals Einblicke in den Phase II-Metabolismus von phenolischen Verbindungen gewonnen werden. Es wurde beobachtet, dass das Ausmaß der Konjugation der einzelnen aromatischen Parameter von der Sterik des Moleküls abhängt. Je näher der Alkylsubstituent an der Hydroxylgruppe am aromatischen Ringsystem sitzt, desto stärker wird die Konjugation an Sulfat oder Glucuronid gehemmt (p-Kresol < m-Kresol < o-Kresol). Ist kein Substituent vorhanden bzw. befindet er sich in para-Position zur Hydroxylgruppe, so liegt eine nahezu vollständige Konjugation im Urin vor (4-Ethylphenol, p-Kresol, Phenol). Der Metabolit 2-Ethylphenol wurde in keiner der untersuchten Urinproben nachgewiesen, so dass das 4-Ethylphenol als prominenter Metabolit für eine Ethylbenzol Exposition herangezogen werden kann. Eine Korrelationsanalyse der freien, konjugierten sowie Gesamtmengen an den drei Kresolisomeren ergab interessanterweise eine signifikante Korrelation (p < 0,001) der freien Verbindungen untereinander. Dieser Sachverhalt ist mit den bisher vorhandenen Daten nicht zu erklären. Durch die Ergebnisse aus der vorliegenden Arbeit konnten somit folgende Schlussfolgerungen gezogen werden: • Das Ausmaß der Konjugation der aromatischen OPFSM Metabolite Phenol, o-, m-, p-Kresol sowie 4-Ethylphenol hängt von der Sterik des zu eliminierenden Moleküls ab. Dabei gilt, je näher die Alkylgruppe an der Hydroxylgruppe positioniert ist, umso mehr ist die Bildung der Konjugate gehemmt • Es sind Belastungen gegenüber diverser OPFSM-Verbindungen in der Allgemeinbevölkerung vorhanden • Am häufigsten ist die Allgemeinbevölkerung mit Tri-(2-butoxyethyl)phosphat und Diphenylphosphatvorläufersusbtanzen belastet • Belastungen gegenüber Dikresylphosphat- und Dixylylphosphat-Strukturen liegen im Allgemeinen nicht vor • Das Geschlecht sowie das Rauchverhalten zeigen mit Ausnamhe des DPhP keinen signifikanten Einfluss auf die renale Ausscheidung der OPFSM-Metabolite • Die OPFSM-Belastung der Muttermilch unterscheidet sich qualitativ und quantitativ deutlich von der durch das Urinmonitoring charakterisierten OPFSM-Belastung der Säuglinge • Für die Belastung von Säuglingen mit OPFSM spielt die Aufnahme über die Muttermilch nur eine untergeordnete Rolle • Bei Belastungen mit OPFSM stellen vermutlich äußere Einflussfaktoren wie unterschiedliche Aufenthaltszeiten in diversen Innenräumen, Kontakt zu bestimmten Gebrauchsgütern sowie der Verzehr kontaminierter Nahrungsmittel eine Expositionsquelle dar • Bei Kleinkindern spielt vor allem die orale Aufnahme durch Staub oder der direkte Kontakt zu Spielzeug und Textilien mit flammschützenden Eigenschaften eine größere Rolle als der Muttermilchkonsum • Bei Erwachsenen dürfte der Hauptexpositionsweg die inhalative Aufnahme durch lange Aufenthalte in Räumen mit hoher OPFSM-Ausstattung darstellen

DOI
Faculties & Collections
Zugehörige ORCIDs