@phdthesis{Loeffelholz2013, author = {L{\"o}ffelholz, Christian}, title = {CFD als Instrument zur bioverfahrenstechnischen Charakterisierung von single-use Bioreaktoren und zum Scale-up f{\"u}r Prozesse zur Etablierung und Produktion von Biotherapeutika}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:co1-opus-29613}, school = {BTU Cottbus - Senftenberg}, year = {2013}, abstract = {Single-use Bioreaktoren sind im biopharmazeutischen Umfeld etabliert und werden heute vor allem im F\&E-Bereich sowie bei der klinischen Produktion von biopharmazeutischen Produkten eingesetzt. F{\"u}r die Herstellung solcher Produkte werden vielfach die single-use Bioreaktoren von Sartorius Stedim Biotech (UniVessel® SU und der BIOSTAT® STR) und Thermo Scientific (S.U.B.) genutzt, deren Eignung auf Basis ihrer Str{\"o}mungseigenschaften in dieser Arbeit diskutiert wird. Hierf{\"u}r wird sowohl eine grundlegende als auch eine erweiterte, {\"o}rtlich und zeitlich betrachtende verfahrenstechnische Charakterisierung durchgef{\"u}hrt. Die f{\"u}r Zellkulturbioreaktoren verfahrenstechnisch relevanten Parameter, wie der spezifische Leistungseintrag, die Mischzeit, der Sauerstoff{\"u}bergang werden durch etablierte, experimentelle Methoden bis zu einem Maßstab von 50 L bestimmt. Mittels der {\"o}rtlichen und zeitlich aufl{\"o}senden numerischen Str{\"o}mungsmechanik (engl.: Computational Fluid Dynamics, CFD) werden Prozessgr{\"o}ßen verglichen und detaillierte Str{\"o}mungsverl{\"a}ufe beschrieben. Die experimentelle Betrachtung des Str{\"o}mungsverhaltens und der Fluidgeschwindigkeiten sowie der Vergleich der experimentell und numerisch erhaltenen verfahrenstechnischen Parameter dienen der Validierung der CFD-Modelle bis zum 50 L Maßstab. Auf Basis der validierten CFD-Modelle erfolgt die numerische Bestimmung der verfahrenstechnischen Parameter f{\"u}r die unterschiedlichen single-use Bioreaktoren bis zu den jeweiligen maximalen Arbeitsvolumen von 1000 L (BIOSTAT® STR) bzw. 2000 L (S.U.B.). Aufgrund der verfahrenstechnischen Parameter sind die betrachteten single-use Kultivierungssysteme vergleichbar mit konventionellen Zellkulturbioreaktoren (aus Glas oder Edelstahl) und zeigen eine Skalierbarkeit auf. Eine detailliertere Betrachtung zur Maßstabs{\"u}bertragung basiert auf den Mischzeit und den mittleren, lokalen Schergradienten. Beide Parameter zeigen eine Abh{\"a}ngigkeit zur Reaktor- und R{\"u}hrergeometrie, zum spezifischen Leistungseintrag und zum Volumen, wodurch sich deren Bestimmung durch die Etablierung zweier Gleichungen f{\"u}r die aufgef{\"u}hrten single-use Bioreaktoren realisieren l{\"a}sst. Die numerisch erhaltenen verfahrenstechnischen Parameter werden schließlich f{\"u}r die Prozessauslegung und -entwicklung eines Modellprotein-Produktionsprozesses mit CHO-Zellen herangezogen. Das {\"u}blicherweise eingesetzte Kriterium einer Maßstabs{\"u}bertragung - der spezifische Leistungseintrag - zeigt dabei nur bedingt erfolgversprechende Ergebnisse f{\"u}r die Prozessauslegung auf. Hingegen werden mit den numerischen Mischzeiten und den mittleren, lokalen Schergradienten als Kriterien zur Maßstabs{\"u}bertragung wesentlich h{\"o}here maximale Lebendzelldichten erhalten. Zus{\"a}tzlich sind die gemessenen maximalen Lebendzellzahlen f{\"u}r die Labor- und Pilotmaßst{\"a}be reproduzierbar. Des Weiteren wird f{\"u}r die Prozessentwicklung die Quantit{\"a}t der Proteinexpression des biphasischen Produktionsprozesses (mit CHO XM 111-10 Zellen) herangezogen. Nach der Proteininduktion mittels eines etablierten single-use Crossflow-Verfahrens werden Proteinkonzentrationen bis 60 U/mL gemessen. Die aus den Produktionsprozessen gewonnenen Resultate lassen dabei auf die vorteilhafte Nutzung der single-use Bioreaktoren von Sartorius Stedim Biotech schließen und zeigen die M{\"o}glichkeit einer CFD-basierten Prozessauslegung auf. Die numerische Herangehensweise kann resultierend auch als Grundlage f{\"u}r weitere moderne Produktionsprozesse, wie beispielsweise f{\"u}r die Stammzellexpansionen, dienen.}, subject = {Bioreaktor; CHO-Zelle; Biopharmazie; Str{\"o}mungsmechanik; Numerisches Verfahren; Bioverfahrenstechnische Charakterisierung; CFD; CHO-Zellen; Single-use Bioreaktoren; Massstabs{\"u}bertragung; CFD; CHO cells; Engineering characterisation; Scale-up; Single-use bioreactors}, language = {de} }