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ADAMTS4-Specific MR Peptide Probe for the Assessment of Atherosclerotic Plaque Burden in a Mouse Model

  • Introduction Atherosclerosis is the underlying cause of multiple cardiovascular pathologies. The present-day clinical imaging modalities do not offer sufficient information on plaque composition or rupture risk. A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 4 (ADAMTS4) is a strongly upregulated proteoglycan-cleaving enzyme that is specific to cardiovascular diseases, inter alia, atherosclerosis. Materials and Methods Male apolipoprotein E-deficient mice received a high-fat diet for 2 (n = 11) or 4 months (n = 11). Additionally, a group (n = 11) receiving pravastatin by drinking water for 4 months alongside the high-fat diet was examined. The control group (n = 10) consisted of C57BL/6J mice on standard chow. Molecular magnetic resonance imaging was performed prior to and after administration of the gadolinium (Gd)-based ADAMTS4-specific probe, followed by ex vivo analyses of the aortic arch, brachiocephalic arteries, and carotid arteries. A P value <0.05Introduction Atherosclerosis is the underlying cause of multiple cardiovascular pathologies. The present-day clinical imaging modalities do not offer sufficient information on plaque composition or rupture risk. A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 4 (ADAMTS4) is a strongly upregulated proteoglycan-cleaving enzyme that is specific to cardiovascular diseases, inter alia, atherosclerosis. Materials and Methods Male apolipoprotein E-deficient mice received a high-fat diet for 2 (n = 11) or 4 months (n = 11). Additionally, a group (n = 11) receiving pravastatin by drinking water for 4 months alongside the high-fat diet was examined. The control group (n = 10) consisted of C57BL/6J mice on standard chow. Molecular magnetic resonance imaging was performed prior to and after administration of the gadolinium (Gd)-based ADAMTS4-specific probe, followed by ex vivo analyses of the aortic arch, brachiocephalic arteries, and carotid arteries. A P value <0.05 was considered to indicate a statistically significant difference. Results With advancing atherosclerosis, a significant increase in the contrast-to-noise ratio was measured after intravenous application of the probe (mean precontrast = 2.25; mean postcontrast = 11.47, P < 0.001 in the 4-month group). The pravastatin group presented decreased ADAMTS4 expression. A strong correlation between ADAMTS4 content measured via immunofluorescence staining and an increase in the contrast-to-noise ratio was detected (R2 = 0.69). Microdissection analysis revealed that ADAMTS4 gene expression in the plaque area was significantly greater than that in the arterial wall of a control mouse (P < 0.001). Laser ablation–inductively coupled plasma–mass spectrometry confirmed strong colocalization of areas positive for ADAMTS4 and Gd. Conclusions Magnetic resonance imaging using an ADAMTS4-specific agent is a promising method for characterizing atherosclerotic plaques and could improve plaque assessment in the diagnosis and treatment of atherosclerosis.zeige mehrzeige weniger
  • Einleitung Atherosklerose ist die Ursache für zahlreiche Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die derzeitigen klinischen Bildgebungsverfahren liefern keine ausreichenden Informationen über die Zusammensetzung von Plaques oder das Risiko einer Ruptur. A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs 4 (ADAMTS4) ist ein stark hochreguliertes Proteoglykan-spaltendes Enzym, das unter anderem bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Atherosklerose spezifisch auftritt. Materialien und Methoden Männliche Apolipoprotein-E-defiziente Mäuse erhielten 2 (n = 11) oder 4 Monate lang (n = 11) eine fettreiche Ernährung. Zusätzlich wurde eine Gruppe (n = 11) untersucht, die 4 Monate lang neben der fettreichen Ernährung Pravastatin über das Trinkwasser erhielt. Die Kontrollgruppe (n = 10) bestand aus C57BL/6J-Mäusen, die mit Standardfutter ernährt wurden. Vor und nach der Verabreichung der gadolinium (Gd)-basierten ADAMTS4-spezifischen Sonde wurde eine molekulare MagnetresonanztomographieEinleitung Atherosklerose ist die Ursache für zahlreiche Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die derzeitigen klinischen Bildgebungsverfahren liefern keine ausreichenden Informationen über die Zusammensetzung von Plaques oder das Risiko einer Ruptur. A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs 4 (ADAMTS4) ist ein stark hochreguliertes Proteoglykan-spaltendes Enzym, das unter anderem bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Atherosklerose spezifisch auftritt. Materialien und Methoden Männliche Apolipoprotein-E-defiziente Mäuse erhielten 2 (n = 11) oder 4 Monate lang (n = 11) eine fettreiche Ernährung. Zusätzlich wurde eine Gruppe (n = 11) untersucht, die 4 Monate lang neben der fettreichen Ernährung Pravastatin über das Trinkwasser erhielt. Die Kontrollgruppe (n = 10) bestand aus C57BL/6J-Mäusen, die mit Standardfutter ernährt wurden. Vor und nach der Verabreichung der gadolinium (Gd)-basierten ADAMTS4-spezifischen Sonde wurde eine molekulare Magnetresonanztomographie durchgeführt, gefolgt von Ex-vivo-Analysen des Aortenbogens, der Arteria brachiocephalica und der Arteria carotis. Ein P-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikanter Unterschied gewertet. Ergebnisse Mit fortschreitender Atherosklerose wurde nach intravenöser Anwendung der Sonde ein signifikanter Anstieg des Kontrast-Rausch-Verhältnisses gemessen (Mittelwert vor Kontrastmittelgabe = 2,25; Mittelwert nach Kontrastmittelgabe = 11,47, P < 0,001 in der 4-Monats-Gruppe). Die Pravastatin-Gruppe zeigte eine verminderte ADAMTS4-Expression. Es wurde eine starke Korrelation zwischen dem mittels Immunfluoreszenzfärbung gemessenen ADAMTS4-Gehalt und einem Anstieg des Kontrast-Rausch-Verhältnisses festgestellt (R2 = 0,69). Die Mikrodissektionsanalyse ergab, dass die ADAMTS4-Genexpression im Plaque-Bereich signifikant höher war als in der Arterienwand einer Kontrollmaus (P < 0,001). Laserablation-induktiv gekoppelte Plasma-Massenspektrometrie bestätigte eine starke Kolokalisierung von ADAMTS4- und Gd-positiven Bereichen. Schlussfolgerungen Die Magnetresonanztomographie mit einem ADAMTS4-spezifischen Kontrastmittel ist eine vielversprechende Methode zur Charakterisierung atherosklerotischer Plaques und könnte die Plaquebewertung in der Diagnose und Behandlung von Atherosklerose verbessern.zeige mehrzeige weniger

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Autor*innen:Dilyana B. MangarovaORCiD, Jan Ole KaufmannORCiD, Julia Brangsch, Avan Kader, Jana Möckel, Jennifer L. Heyl, Christine Verlemann, Lisa C. Adams, Antje Ludwig, Carolin Reimann, Wolfram C. Poller, Peter Niehaus, Uwe Karst, Matthias Taupitz, Bernd Hamm, Michael G. WellerORCiD, Marcus R. Makowski
Dokumenttyp:Zeitschriftenartikel
Veröffentlichungsform:Verlagsliteratur
Sprache:Englisch
Titel des übergeordneten Werkes (Englisch):Investigative Radiology
Jahr der Erstveröffentlichung:2025
Organisationseinheit der BAM:1 Analytische Chemie; Referenzmaterialien
1 Analytische Chemie; Referenzmaterialien / 1.5 Proteinanalytik
Veröffentlichende Institution:Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung (BAM)
Verlag:Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health)
Verlagsort:Philadelphia, Pennsylvania, USA
Jahrgang/Band:60
Ausgabe/Heft:8
Erste Seite:499
Letzte Seite:507
DDC-Klassifikation:Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / Ingenieurwissenschaften / Ingenieurwissenschaften und zugeordnete Tätigkeiten
Freie Schlagwörter:ICP MS; Imaging; Laser ablation–inductively coupled plasma–mass spectrometry; MRI Probe; Magnetic resonance imaging (MRI); Peptide Aptamer; Peptide libraries
Themenfelder/Aktivitätsfelder der BAM:Material
Material / Advanced Materials
DOI:10.1097/RLI.0000000000001152
URN:urn:nbn:de:kobv:b43-635832
ISSN:1536-0210
Verfügbarkeit des Dokuments:Datei für die Öffentlichkeit verfügbar ("Open Access")
Lizenz (Deutsch):License LogoCreative Commons - CC BY-NC-ND - Namensnennung - Nicht kommerziell - Keine Bearbeitungen 4.0 International
Datum der Freischaltung:03.07.2025
Referierte Publikation:Ja
Datum der Eintragung als referierte Publikation:16.07.2025
Schriftenreihen ohne Nummerierung:Wissenschaftliche Artikel der BAM
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