Modeling Pattern Formation in Biopolymer Systems induced by Reaction Kinetics and Molecular Motors

Modelle zur Strukturbildung durch Reaktionskinetik und molekulare Motoren in Biopolymersystemen

In my thesis I studied pattern formation in nonequilibrium (NE) polymer systems motivated from cell biology. Actin and microtubules (MTs) can be met in a state of continuous de-/polymerization (D/P), which is used by the cell e.g. during locomotion. This is a NE state since the polymerization is actively coupled to ATP or GTP hydrolysis. A second NE state of biological relevance is caused by motor proteins. These are mobile crosslinkers that walk on the filaments whereby creating forces and reorIn my thesis I studied pattern formation in nonequilibrium (NE) polymer systems motivated from cell biology. Actin and microtubules (MTs) can be met in a state of continuous de-/polymerization (D/P), which is used by the cell e.g. during locomotion. This is a NE state since the polymerization is actively coupled to ATP or GTP hydrolysis. A second NE state of biological relevance is caused by motor proteins. These are mobile crosslinkers that walk on the filaments whereby creating forces and reorienting or transporting the latter. The cell displays filament-related ordered structures like aster patterns in the mitotic spindle, bundles in actin stress fibers and also oscillating structures e.g. in muscle bundles. The question is to what extent these structures inside the cell are governed by the physics of active polymers. In part I of my work, we proposed a pattern forming mechanism in a filament solution at high density that is subject to a D/P state. Since actin and MTs are rod-like objects, at high filament concentration a transition to lyotropic nematic order occurs. This transition is first order and thus accompanied by a phase separation. In the absence of D/P kinetics, the solution will thus tend to decompose into an isotropic domain with low density and a domain of high density and nematic order, i.e. the filaments preferentially aligned in one direction. To highlight that the D/P process interplays with this transition, we assumed that filaments are generated and decaying with some specific rates, implying a finite lifetime for the filaments. Accordingly the latter can only diffuse a finite length during their lifetime, which competes with the tendency of the system to phase separate and gives rise to a finite wavelength instability towards a pattern with alternating isotropic and nematic regions with a wavelength of the order of 10 microns. The model developed to describe these patterns is also interesting since it allows a feasible linear stability analysis of the homogeneous nematic state. Part II is devoted to the NE interaction of motor proteins with the filaments. As the starting point of our modeling efforts we chose a mesoscopic approach, namely a Smoluchowski equation which can be coarse-grained to obtain equations for the density and the orientation of the filaments. The main difference to a passive solution of rods are active motor-mediated currents caused by a motor density assumed sufficiently high and homogeneously distributed. These active contributions can be determined to leading order, introducing phenomenological motor transport rates containing details like active motor density, duty ratio, etc. After a thorough linear analysis of the model we obtained a rich instability diagram with an orientational finite wavelength instability which is either stationary or oscillatory and a demixing instability similar to spinodal decomposition but also motor-mediated. The finite wavelength instability has been analyzed by perturbative techniques and numerical simulations of the model equations. In the stationary case, we calculated the existence and stability regions of stripes and squares, which could be related to bundle-like structures and regular lattices of asters respectively. In the oscillatory case, there is competition between traveling and standing waves in one dimension and between traveling and alternating waves in two dimensions, the latter being a four mode solution built from two standing waves in perpendicular directions with a phase shift of 90 degrees. The long-wavelength demixing instability has also been investigated, showing coarsening aster-like structures. Experiments on MT-motor solutions display dissipative patterns in the NE state. Recent experiments on actin filaments and myosin oligomers show a rather different behavior, namely cluster patterns do not appear until ATP is nearly depleted. We proposed two mechanisms to explain these patterns: first, motors lacking ATP form rigor bonds with actin inducing small bundles, which through a combination of reduced diffusivity and enhanced interaction cross-section can be transported more efficiently, allowing the system to cross one of the instabilities discussed above. A second important feature is the presence of crosslinking proteins in the experiments. We propose that these can be interpreted as a parametric disorder. Assuming in the model a random contribution to the active current, a Ginzburg-Landau equation with multiplicative stationary noise could be derived leading to a threshold reduction. To conclude, it seems to be fruitful to apply and combine methods from statistical physics and pattern formation to NE problems in cell biology to foster the understanding of actively polymerizing filament and motor proteins in their different NE states.show moreshow less
In meiner Arbeit wurde die Musterbildung von Polymersystemen im Nichtgleichgewicht (NGGW), wie sie in der Zellbiologie vorkommen, untersucht. Aktin und Mikrotubuli (MT) können in einem Zustand kontinuierlicher De-/Polymerisation (D/P-Kinetik) auftreten, der von der Zelle z.B. bei der Zellbewegung ausgenutzt wird. Dies ist ein NGGW Zustand, da die Polymerisation an die Hydrolyse von ATP oder GTP gekoppelt ist. Ein zweiter NGGW Zustand von biologischem Interesse wird durch Motorproteine verursachtIn meiner Arbeit wurde die Musterbildung von Polymersystemen im Nichtgleichgewicht (NGGW), wie sie in der Zellbiologie vorkommen, untersucht. Aktin und Mikrotubuli (MT) können in einem Zustand kontinuierlicher De-/Polymerisation (D/P-Kinetik) auftreten, der von der Zelle z.B. bei der Zellbewegung ausgenutzt wird. Dies ist ein NGGW Zustand, da die Polymerisation an die Hydrolyse von ATP oder GTP gekoppelt ist. Ein zweiter NGGW Zustand von biologischem Interesse wird durch Motorproteine verursacht. Das sind Proteine, die auf den Biopolymeren entlanglaufen, wobei sie auf diese Kräfte ausüben und diese reorientieren und transportieren können. In der Zelle treten viele geordnete Filamentstrukturen auf, wie Astern in der mitotischen Spindel, Aktinbündel in Stressfasern und oszillatorische Strukturen in Muskelbündeln. Es stellt sich die Frage, inwiefern diese Strukturen durch die Physik der aktiven Filamente bestimmt werden. In Teil I meiner Arbeit schlugen wir für eine hochkonzentrierte Polymerlösung, die einer D/P-Kinetik unterworfen ist, einen neuen Musterbildungsmechanismus vor. Da Aktin und MT stäbchenförmige Objekte sind, kommt es für hohe Konzentrationen zur Ausbildung einer nematischen Ordnung. Dieser Phasenübergang ist 1. Ordnung und wird daher von einem Prozess der Phasentrennung begleitet. In Abwesenheit der D/P-Kinetik wird die Filamentlösung daher separieren in eine isotrope Domäne mit niedriger Dichte und eine nematische Domäne mit hoher Dichte, in der die Filamente sich entlang einer Vorzugsrichtung orientieren. Um zu untersuchen, wie die D/P-Kinetik mit der Entmischung wechselwirkt, haben wir angenommen, dass die Filamente mit jeweils einer festen Rate entstehen und wieder zerfallen, was zu einer endlichen Lebensdauer der Filamente führt. Daher können die Filamente in ihrer Lebensdauer auch nur eine endliche Strecke diffundieren, was in Konkurrenz zu der Entmischungstendenz des Systems steht und zu einem periodischen Muster von isotropen und nematischen Bereichen mit einer Wellenlänge von ca. 10 Mirometern führt. Das Modell, das entwickelt wurde, um dieses Muster zu beschreiben, ist auch interessant, da es eine einfache lineare Analyse des nematischen Astes ermöglicht. Im zweiten Teil wurde die NGGW Wechselwirkung der Motorproteine mit den Filamenten untersucht. Für die Modellierung wurde eine Smoluchowskigleichung gewählt, aus der Gleichungen für die Dichte und die Orientierung der Filamente extrahiert werden können. Der Hauptunterschied zu einer passiven Lösung von Stäbchen besteht in aktiven Strömen, die von Motoren verursacht werden, deren Konzentration als ausreichend hoch und nahezu homogen angenommen wird. Diese aktiven Beiträge können in führender Ordnung bestimmt werden und enthalten phänomenologische Transportraten, die Details wie z.B. die aktive Motordichte subsummieren. Durch eine lineare Analyse konnte ein reichhaltiges Instabilitätsdiagramm erstellt werden. Gefunden wurde eine Orientierungsinstabilität (OI) mit endlicher Wellenlänge, die entweder stationär oder oszillatorisch sein kann und eine Entmischungsinstabilität (DI), die aber auch von den Motoren verursacht wird. Die OI wurde durch Methoden der Störungsrechnung und durch Simulation der Modellgleichungen untersucht. Im stationären Fall konnte der Wettbewerb von Streifen und Quadratmustern, die mit Bündel- und Asterstrukturen in Verbindung gebracht werden können, beschrieben werden. Im oszillatorischen Fall gibt es Wanderwellen und stehende Wellen im eindimensionalen bzw. wandernde und alternierende Wellen im zweidimensionalen Fall, wobei letztere durch Superposition zweier stehender Wellen in zwei orthogonalen Richtungen mit einer Phasenverschiebung von 90 Grad entstehen. Die DI wurde ebenfalls untersucht und zeigt vergröbernde, Aster-artige Strukturen. Experimente in MT-Motor-Mischungen zeigten dissipative Strukturen im NGGW. In neuen Experimenten in Aktin-Myosin-Mischungen dagegen traten Muster erst auf, wenn der Treibstoff ATP nahezu verbraucht war. Wir schlugen zwei Mechanismen vor, um diese Muster zu erklären. Erstens binden Motoren ohne ATP fest an das Aktin und führen zur Ausbildung von Aktinbündeln, die durch eine Kombination von verminderter Diffusivität und erhöhter Transportwahrscheinlichkeit besser transportiert werden können, sodass eine der oben diskutierten Instabilitäten auftreten kann. Zweitens waren in den Experimenten Vernetzungsproteine vorhanden. Wir zeigten, dass diese als eine inhärente Unordnung im System interpretiert werden können und dass im Modell ein Unordnungsbeitrag in der Motordichte zu einer Ginzburg-Landau-Gleichung mit multiplikativem Rauschterm, der die Instabilitätsschwelle absenkt, führt. Es scheint also vielversprechend, Methoden aus der statistischen Physik und der Strukturbildung auf zellbiologische Problem anzuwenden und zu kombinieren, um NGGW Prozesse wie die aktive Polymerisation und den Motortransport zu beschreiben.show moreshow less

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Metadaten
Institutes:Physik
Author: Falko Ziebert
Advisor:Prof. Dr. Walter Zimmermann
Granting Institution:Universität Bayreuth,Fakultät für Mathematik, Physik und Informatik
Date of final exam:12.09.2006
Year of Completion:2006
SWD-Keyword:Biopolymere; Molekularer Motor; Selbstorganisation; Strukturbildung; Zellskelett
Tag:biopolymers; cytoskeleton; molecular motor; pattern formation; self organisation
Dewey Decimal Classification:530 Physik
RVK - Regensburg Classification:VE 5787
RVK - Regensburg Classification:UF 4050
RVK - Regensburg Classification:UG 3900
RVK - Regensburg Classification:WD 2100
URN:urn:nbn:de:bvb:703-opus-2486
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):18.09.2006