Die Rolle von Chromosom 8p Deletionen und Verlust der SFRP1-Expression beim Urothelkarzinom der Harnblase

Role of chromosome 8p deletions and loss of SFRP1-expression in human bladder cancer

  • Bisher fehlen noch immer verlässliche prognostische und progressions-relevante Marker für das papilläre Urothelkarzinom der Harnblase, um eine bessere Risikoabschätzung für den Patienten zu gewährleisten. In der hier vorliegenden Arbeit wurde deshalb ein vielversprechender Marker auf Chromosom 8p12, SFRP1, funktionell in papillären Harnblasenkarzinomlinien untersucht, sowie in einer prospektiven Studie papillärer Tumoren validiert. Außerdem wurde der Einfluss von SFRP1 auch in fortgeschrittenen Tumoren untersucht. Um auch evolutionsbiologische Faktoren in die individuelle Risikoabschätzung zu involvieren, wurden außerdem zwei SNPs in SFRP1, rs3242 und rs921142, in zwei großen BlasenkrebskohoBisher fehlen noch immer verlässliche prognostische und progressions-relevante Marker für das papilläre Urothelkarzinom der Harnblase, um eine bessere Risikoabschätzung für den Patienten zu gewährleisten. In der hier vorliegenden Arbeit wurde deshalb ein vielversprechender Marker auf Chromosom 8p12, SFRP1, funktionell in papillären Harnblasenkarzinomlinien untersucht, sowie in einer prospektiven Studie papillärer Tumoren validiert. Außerdem wurde der Einfluss von SFRP1 auch in fortgeschrittenen Tumoren untersucht. Um auch evolutionsbiologische Faktoren in die individuelle Risikoabschätzung zu involvieren, wurden außerdem zwei SNPs in SFRP1, rs3242 und rs921142, in zwei großen Blasenkrebskohorten analysiert und mit der gesunden Kontrollgruppe verglichen. Es zeigte sich, dass SFRP1 das maligne Potential (z.B. Migration und Viabilität) in BFTC905 verringern konnte, der kanonische Wnt-Signalweg aber scheinbar nicht den biologischen Mechanismus dahinter darstellt. Das Gesamtüberleben der Patienten mit papillären Tumoren wurde maßgeblich, wenn auch nicht signifikant, durch SFRP1 beeinflusst. Patienten mit SFRP1-Expression lebten länger. Eine Assoziation mit der Progression konnte aber nicht nachgewiesen werden. Bei fortgeschrittenen Blasenkarzinomen spielte SFRP1 keine Rolle. Der SFRP1-SNP rs3242 beeinflusste das Risiko von Patienten, die im Altern von ≤45 Jahren an Blasenkrebs erkrankten, maßgeblich. Bei der Gruppe der Erkrankten konnte ein signifikant gehäuftes Auftreten des Risikoallels T beobachtet werden. Eine Erklärung hierfür könnte die verstärkte Expression der mikroRNA-3646 bei jungen Blasenkrebspatienten sein. Diese bindet möglicherweise SFRP1 im Bereich des rs3242-SNPs und beeinflusst so die mRNA-Stabilität. Der SNP rs921142 hatte keinen Einfluss auf das Erkrankungsrisiko. Diese Studie war, nach unserem Kenntnisstand die erste, die eine Assoziation von SNPs in SFRP1 bei Krebs untersuchte. Neben der Untersuchung von SFRP1, sollten auch andere Kandidatengene auf Chromosom 8p identifiziert werden, die zu einer individuellen Risikoabschätzung beim nicht-invasiven, papillären Urothelkarzinom beitragen könnten. Dazu wurden 9 pTa und 10 papilläre pT1-Blasentumoren mittels Array-basierter genomischer Hybridisierung (aCGH) verglichen. Dieses hochauflösende Deletionsmapping konnte verschiedenen Zielregionen in pTa-Tumoren identifizieren, in denen Mikrodeletionen auf Chromosom 8p aufgetreten waren und in denen mögliche Kandidatengene lokalisiert sind. Betroffene Gene waren unter anderem SLC7A2, PDGFL, MTUS1, FGL1, PCM1, UNC5D und GFRA. MTUS1, der microtubule-associated tumor suppressor 1, auf 8p22 wurde anschließend für weitere Analysen ausgewählt und sowohl funktionell in Zelllinien, als auch prospektivisch in den verschiedenen Blasenkrebskohorten untersucht. Ähnlich wie bei SFRP1 konnte gezeigt werden, dass MTUS1 das maligne Potential in einer Blasenkrebszelllinien, RT112, herabsetzte. Bei papillären Tumoren konnte hingegen keine Assoziation mit dem Überleben und der Progression beobachtet werden. Es bestand aber eine inverse Korrelation zwischen MTUS1-Expression und den histopathologischen Parametern Grade, Stage, sowie mit der Ki67 und CK20-Expression. MTUS1 scheint das maligne Potential in papillären Tumoren zu erhöhen. In fortgeschrittenen Tumoren, hingegen wirkt MTUS1 scheinbar als klassischer Tumorsuppressor: ein Expressionsverlust ging mit einem schlechteren Gesamt- und tumorspezifischen Überleben einher.show moreshow less
  • Due to a lack of molecular progression- and prognostic markers it is still difficult to predict individual patient risk and outcome in transitional cell carcinoma (TCC) of the urinary bladder. The aim of this project was to validate the promising marker and known Wnt-signaling antagonist at chromosome 8p, SFRP1, in cell culture experiments as well as in different tumor samples. In addition new progression-associated target genes at chromosome 8p should be identified. Therefore it was analyzed, if SFRP1-expression influences malignant potential of the tumor cells, Wnt-signaling activity and patient survival. To include epidemiological and evolutionary aspects into disease- and risk-predictionDue to a lack of molecular progression- and prognostic markers it is still difficult to predict individual patient risk and outcome in transitional cell carcinoma (TCC) of the urinary bladder. The aim of this project was to validate the promising marker and known Wnt-signaling antagonist at chromosome 8p, SFRP1, in cell culture experiments as well as in different tumor samples. In addition new progression-associated target genes at chromosome 8p should be identified. Therefore it was analyzed, if SFRP1-expression influences malignant potential of the tumor cells, Wnt-signaling activity and patient survival. To include epidemiological and evolutionary aspects into disease- and risk-prediction, genotypes of two SNPs in SFRP1 (rs3242 and rs921142) were determined and compared within a group of bladder cancer patients as well as in a healthy control group. To identify new progression-related target genes at chromosome 8p, an array-based comparative genomic hybridization (aCGH) was performed with nine non-invasive (pTa) and ten invasive (pT1) papillary TCCs. One potential progression-associated target gene, MTUS1, was chosen for functional and immunohistochemical analysis. SFRP1 decreased the malignant potential of the cells, however canonical Wnt-signaling does not seem to be the responsible biological mechanism beyond. SFPR1 expression loss was correlated with worse overall-survival, but not with progression in papillary bladder tumor patients. In advanced bladder cancer patients SFRP1 did not play any role for patient survival. SNP analysis revealed that presence of at least one T-allele in the rs3242 SNP of SFRP1 significantly increases bladder cancer risk in patients aged ≤45 years. One explanation could be the amplification and the altered binding capacity of hsa-miR-3646 at 3’UTR of SFRP1 mRNA. Genotypes of rs921142 did not influence bladder cancer risk. MTUS1 reduced the malignant potential of papillary RT112 bladder cancer cells, however, did not influence survival of papillary bladder cancer patients. In advanced bladder tumors, MTUS1-expression loss was associated with worse overall and tumor-specific survival. Thus, MTUS1 might act as a classical tumor suppressor in advanced bladder cancer. Taken together, SFRP1 and MTUS1 are apparently no new reliable progression markers in TCC of the bladder. However, SFRP1 might be considered as predictive indicator for papillary, muscle-invasive bladder cancer, whereas MTUS1 could act as prognostic factor in advanced bladder cancer.show moreshow less

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Metadaten
Author:Anja Rogler
URN:urn:nbn:de:bvb:29-opus-36427
Advisor:Johann-Helmut Brandstätter
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2012/10/26
Publishing Institution:Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Granting Institution:Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2012/10/19
Release Date:2012/10/26
Tag:Biomarker; Chromosomen; Immunhistochemie
biomarker; bladder cancer; cell culture; chromosomes; immunohistochemistry
SWD-Keyword:Blasenkrebs; Zellkultur
Institutes:Naturwissenschaftliche Fakultät / Naturwissenschaftliche Fakultät -ohne weitere Spezifikation-
Dewey Decimal Classification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 57 Biowissenschaften; Biologie / 570 Biowissenschaften; Biologie

$Rev: 13581 $