Die Wirkung des Makrophage Migration Inhibitory Factor auf die Progression maligner Gliome

Effects of macrophage migration inhibitory factor on the progression of malignant gliomas

  • Glioblastome zeichnen sich durch die Fähigkeit aus, das hirneigene Immunsystem zu manipulieren und es in seiner Funktion so weit zu hemmen, dass eine endogene Bekämpfung der Tumoren unmöglich wird. In diesem Zusammenhang stellen Mikrogliazellen, die ein integraler Bestandteil des hirneigenen Immunsystems sind, ein potentielles Ziel für die Beeinflussung dar. So stellt der „Makrophage Migration Inhibitory Factor“, kurz MIF, einen wichtigen Aspekt bei entzündlichen Prozessen dar. Die eigentliche Aufgabe von MIF besteht darin, die Migration von Mikroglia/Makrophagen zu verhindern, um so eine gezielte Anreicherung und eine Immunantwort in entzündetem Gewebe zu ermöglichen, wobei das TransmembranGlioblastome zeichnen sich durch die Fähigkeit aus, das hirneigene Immunsystem zu manipulieren und es in seiner Funktion so weit zu hemmen, dass eine endogene Bekämpfung der Tumoren unmöglich wird. In diesem Zusammenhang stellen Mikrogliazellen, die ein integraler Bestandteil des hirneigenen Immunsystems sind, ein potentielles Ziel für die Beeinflussung dar. So stellt der „Makrophage Migration Inhibitory Factor“, kurz MIF, einen wichtigen Aspekt bei entzündlichen Prozessen dar. Die eigentliche Aufgabe von MIF besteht darin, die Migration von Mikroglia/Makrophagen zu verhindern, um so eine gezielte Anreicherung und eine Immunantwort in entzündetem Gewebe zu ermöglichen, wobei das Transmembranprotein CD74, das von Mikroglia exprimiert wird, als direkter Interaktionsparter dient. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Glioblastome den „Macrophage Migration Inhibitory Factor“ verglichen mit gesundem Hirngewebe deutlich überexprimierten und in Übereinstimmung mit den Erwartungen, die Mikrogliazellen nicht in den soliden Tumor einwanderten, sondern sich in dessen Peripherie sammelten und inaktiv blieben. Eine Reduktion der MIF-Expression von Tumorzellen beeinflusste deren Proliferation zwar nicht in vitro, führte aber nach der Implantation in Mäusen in vivo zu einer deutlichen Reduktion des Tumorwachstums und damit einhergehend zu einer Verlängerung der Überlebenszeit. Damit korrespondierte auch die Beobachtung, dass Mikrogliazellen in MIF-reduzierte Tumoren einwanderten. Die Reduktion von CD74 in Mikrogliazellen führte bereits in vitro zu einer deutlichen Steigerung der Migration, wobei die Proliferation unbeeinflusst blieb. Dieser Effekt war in vivo eindeutig nachvollziehbar und führte ebenfalls zu einer Verlängerung der Überlebenszeit. Die Behandlung von Wild-Typ-Mikroglia führte zu einer von der MIF-Konzentration abhängigen ERK1/2-Phosphorylierung, während selbst hohe MIF-Konzentrationen keinerlei Effekte auf CD74-reduzierte Mikroglia hatten. In umgekehrter Richtung konnte eine Reduktion der Tumorzellen in Gegenwart von CD74-reduzierten Mikroglia nachgewiesen werden, selbst wenn ein gewisser Abstand zwischen Mikroglia und Tumorzellen bestand. Als potentieller Auslöser hierfür konnte Interferon-gamma identifiziert werden. Sowohl das von Glioblastomen sezernierte MIF als auch das von Mikroglia exprimierte CD74 sind maßgeblich an der Regulation des hirneigenen Immunsystems beteiligt und stellen dementsprechend Ansatzpunkte für neue immunologische Therapien dar.show moreshow less
  • Glioblastomas stand out due to their ability to manipulate the brain's own immune system. This leads to the inhibition of microglia migration into the tumor bulk and a reduced response of the microglia to this malignant process. This work showed, that glioblastomas produced and secreted MIF (magcrophage migration inhibitory factor) to obstruct microglia migration and activation using the MIF-receptor CD74. Activated microglia cells were capable of actively combating this malignant tumor and lead to prolonged survival in a mouse model.

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Metadaten
Author:Marc André Schwarz
URN:urn:nbn:de:bvb:29-opus-34811
Advisor:Andreas Hess
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2012/09/10
Publishing Institution:Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Granting Institution:Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2012/08/08
Release Date:2012/09/10
Tag:Glioblastoma multiforme; MIF; Mikroglia
MIF; glioblastoma multiforme; microglia
SWD-Keyword:Glioblastom; Interferon <gamma->; Krebs <Medizin>
Institutes:Naturwissenschaftliche Fakultät -ohne weitere Spezifikation-
Dewey Decimal Classification:500 Naturwissenschaften und Mathematik

$Rev: 12793 $