Bispyrazolylessigsäuren in Enzymmodellkomplexen und supramolekularen Strukturen

Bispyrazolylacetic acids in enzyme model complexes and supramolecular structures

  • In der vorliegenden Arbeit wurde die von A. Otero 1999 eingeführte 2,2-Bis(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)essigsäure (Hbdmpza) und ihr sterisch anspruchsvolles tert-Butyl-(Hbdtbpza) beziehungsweise Phenyl-substituiertes Derivat (Hbdppza) untersucht. Dabei waren die koordinationschemischen Eigenschaften der Liganden, vor Allem in Verbindung mit den mittleren und späten Übergangsmetallen der 3d-Reihe, von Interesse. Die Bisligandkomplexe [M(bdmpza)2] des sterisch wenig anspruchsvollen Hbdmpza-Liganden von Mn(II), Co(II) und Ni(II) (1-3) wurden synthetisiert und mit den literaturbekannten Komplexen von Fe(II), Cu(II) und Zn(II) verglichen. Im Anschluss daran sollte über geeignete SynthesemethodenIn der vorliegenden Arbeit wurde die von A. Otero 1999 eingeführte 2,2-Bis(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)essigsäure (Hbdmpza) und ihr sterisch anspruchsvolles tert-Butyl-(Hbdtbpza) beziehungsweise Phenyl-substituiertes Derivat (Hbdppza) untersucht. Dabei waren die koordinationschemischen Eigenschaften der Liganden, vor Allem in Verbindung mit den mittleren und späten Übergangsmetallen der 3d-Reihe, von Interesse. Die Bisligandkomplexe [M(bdmpza)2] des sterisch wenig anspruchsvollen Hbdmpza-Liganden von Mn(II), Co(II) und Ni(II) (1-3) wurden synthetisiert und mit den literaturbekannten Komplexen von Fe(II), Cu(II) und Zn(II) verglichen. Im Anschluss daran sollte über geeignete Synthesemethoden die durch Bisligandbildung vorliegende, koordinative Sättigung des Metallzentrums umgangen werden. Dafür wurden zum einen die k3-koordiniernden Anionen von Hbdtbpza und Hbdppza, und zum anderen das Anion des k2-koordiniernden Acetylacetons sowie sein tert-Butyl- (dpm) und Phenyl-substituiertes Derivat (dbm) eingesetzt. Auf diesem Weg konnten entsprechende Fe(II)-, Co(II)- und Ni(II)-Komplexe der Zusammensetzung [M(L1)(L2)] (L1=bdtbpza oder bdppza, L2=acac, dpm oder dbm) synthetisiert werden. Für die Verbindungen [M(bdppza)(dbm)]2 (M=Co (15), Ni (16)) wurden Molekülstrukturen erhalten. Diese zeigten die erfolgreiche Darstellung der 1:1 (L1:L2) Metallkomplexe, sowie die Tendenz der monomeren Bausteine im Festkörper über die Sauerstoffatome der Carboxylatgruppen des Liganden zu dimerisieren. Die synthetisierten Eisenkomplexe dieser Zusammensetzung stellen strukturelle Modelle für die inhibierte 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxgenase und für das mit Substrat koordinierte Enzym Dke1 dar. In Kooperation mit B. Kozlevčar, Universität Ljubljana (Slowenien), gelang es weiterhin, durch Umsetzung von [Cu(Hbdtbpza)Cl] (19) mit Sauerstoff die Hydroxylierung einer der tert-Butyl-Gruppen von bdtbpza zu erreichen. Dabei bildete sich der entsprechende Cu(II)-Komplex [Cu(tbmoppdtbpa)2] (20). Diese Synthese wurde mit [Cu(Hbdppza)Cl] (21) wiederholt, welches im Gegensatz zu Hbdtbpza keine Ligandhydroxylierung zeigt, sondern mit Sauerstoff vermutlich unter Peroxidbildung zum Komplex [Cu(bdppza)2] (22) umgesetzt wird. Zur Aufklärung des Verlaufs dieser Reaktionen wurden sowohl die reaktiven Cu(I)-Komplexe (19, 21) als auch die Cu(II)-Komplexe (20, 22) massenspektrometrisch untersucht. Die Ergebnisse dieser Messungen dienten dem Vergleich der Reaktionen mit denen der Kupferenzyme Tyrosinase, DbM und PHM. Über diesen Weg konnten Parallelen aufgezeigt und Zwischenstufen der Modellreaktion diskutiert werden. In einem weiteren bioanorganischen Ansatz konnten Inhibitoren für PHD und FIH synthetisiert und Modellkomplexe mit Hbdmpza und Hbdtbpza an Eisen und Ruthenium dargestellt werden. In Kooperation mit den Arbeitsgruppen von K.-U. Eckardt und C. Willam des Universitätsklinikums Erlangen-Nürnberg wurden die Liganden zudem in vitro und in vivo auf Aktivität untersucht. Neben der als Inhibitor bereits erprobten, lipophilen 2-(1-Chloro-4-hydroxyisochinolin-3-carboxamido)essigsäure (ICA), die stark inhibierende Wirkung aufweist, wurden die hydrophile 2-(1H-pyrazol-1-yl)isonicotinsäure (Hpzina) (24) und fünf ihrer Derivate untersucht. Die Ergebnisse der Westernblot Analyse zeigen, dass 24 eine mit dem ebenfalls hydrophilen Inhibitor PDCA vergleichbare, HIF stabilisierende Wirkung besitzt, die durch in vivo Tests an Mäusen bestätigt werden konnte. Für die modifizierten Systeme Hizina (25) und Hppzina (28) konnte in vitro ebenfalls eine inhibierende Wirkung festgestellt werden. Weiterhin wurde 24 in Kooperation mit der Arbeitsgruppe S. Rau, Universität Ulm, auf die Anwendbarkeit als Coligand in photochemischen Systemen untersucht. Ebenfalls konnte gezeigt werden, dass das Säureanion von 24 Tendenzen zur Bildung zweidimensionaler MOFs zeigt. Im Rahmen der Synthesen zur Vermeidung von Bisligandkomplexbildung von Hbdmpza am Metallzentrum zeigte sich die Fähigkeit des Liganden, mehrkernige, supramolekulare Systeme zu bilden. Durch den Einsatz von Alkalimetalltemplaten konnten erstmalig dreikernige, supramolekulare Komplexe der Zusammensetzung [MA{MÜ(acac)(bdmpza)}3]+ mit (MA=Mn(II), MÜ=Li(I) (47), Na(I) (48)), (MA=Fe(II), MÜ=Na(I) (52)), (MA=Co(II), MÜ=Li(I) (49), Na(I) (50)) und (MA=Ni(II), MÜ=Li(I) (45), Na(I) (46)) synthetisiert werden. Der strukturelle Aufbau dieser Verbindungen konnte ebenfalls röntgenstrukturanalytisch bestimmt werden. In einer Kooperation mit dem Arbeitskreis T. Drewello der Universität Erlangen-Nürnberg wurden ausführliche ESI-Studien zu Stabilität und Flexibilität der Systeme, wie Metall- und Metalltemplataustausch durchgeführt, wobei unter Anderem der mögliche Austausch des Alkalimetalltemplats durch Mn(II) festgestellt wurde. Darauf aufbauend konnte ein vierkerniger Mangankomplex synthetisiert werden, der ein strukturelles Modell für den vierkernigen Mangancluster des OEC darstellt.show moreshow less
  • In 1999, A. Otero introduced 2,2-bis(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid (Hbdmpza) as a new tripodal ligand. The first aim of this work was to investigate the coordination chemistry of Hbdmpza and its sterically demanding derivatives 2,2-bis(3,5-di-tert-butyl-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid (Hbdtbpza) and 2,2-bis(3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid (Hbdppza). For a comparison with the reported bisligand complexes [M(bdmpza)2] of the Fe(II), Cu(II), and Zn(II) metal ions the analogous complexes of Mn(II), Co(II) and Ni(II) (1-3) were synthesized. Subsequently, the aim was to avoid the formation of bisligand complexes and simultaneously the coordinative saturation of the metal centre witIn 1999, A. Otero introduced 2,2-bis(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid (Hbdmpza) as a new tripodal ligand. The first aim of this work was to investigate the coordination chemistry of Hbdmpza and its sterically demanding derivatives 2,2-bis(3,5-di-tert-butyl-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid (Hbdtbpza) and 2,2-bis(3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid (Hbdppza). For a comparison with the reported bisligand complexes [M(bdmpza)2] of the Fe(II), Cu(II), and Zn(II) metal ions the analogous complexes of Mn(II), Co(II) and Ni(II) (1-3) were synthesized. Subsequently, the aim was to avoid the formation of bisligand complexes and simultaneously the coordinative saturation of the metal centre with the use of appropriate synthetic methods. On the one hand the described k3-coordinating anions of Hbdtbpza and Hbdppza and on the other hand the anions of the k2-coordinating acetylacetone as well as it’s tert-butyl- (dpm) and phenyl-functionalized (dbm) derivative were utilized therefore. By means of that, the accordant Fe(II)-, Co(II)- and Ni(II)complexes of the composition [M(L1)(L2)] (L1 = bdtbpza or bdppza, L2 = acac, dpm or dbm) were synthesized. The molecular structures of the compounds [M(bdppza)(dbm)]2 (M = Co (15), Ni (16)) were obtained by X-ray structure determination. These gave evidence for the successful synthesis of 1:1 (L1:L2) metal complexes and the tendency of their monomers to form dimers in solid state. The dimers are linked via the carboxylic groups of the bdppza ligand. With the iron compounds of analogous composition, structural models for the 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase and for the Dke1:substrate complex could be generated. Furthermore, in a cooperation with B. Kozlevčar, University of Ljubljana (Slovenia), it was possible to achieve a hydroxylation of one of the tert-butyl groups of the bdtbpza by reacting [Cu(Hbdtbpza)Cl] (19) with oxygen. The accordant Cu(II)complex [Cu(tbmoppdtbpa)2] (20) was formed. In contrast, a similar reaction with [Cu(Hbdppza)Cl] (21) showed the formation of [Cu(bdppza)2] (22) instead of any ligand hydroxylation. Presumably, the reaction of 21 with oxygen takes place under peroxide formation. To clarify the underlying mechanisms the reactive copper(I) complexes (19, 21) as well as the copper(II) complexes (20, 22) were investigated by mass spectrometry. The results of these studies allowed a comparison of the reaction with those of the copper enzymes Tyrosinase, DbM and PHM. After all, analogies were discussed and possible intermediates could be identified. In another bioinorganic approach, inhibitors for PHD und FIH were synthesized. With these compounds, iron and ruthenium model complexes with Hbdmpza and Hbdtbpza were prepared. In cooperation with the groups of K.-U. Eckardt and C. Willam, University Hospital Erlangen-Nuremberg, the inhibitors were tested for their activity in vitro and in vivo. Besides the already established lipophilic inhibitor 2-(1-chloro-4-hydroxyisochinolin-3-carboxamido)acetic acid (ICA), which shows a strong inhibiting effect, the hydrophilic 2-(1H-pyrazol-1-yl)isonicotinic acid (Hpzina) (24) and five of its derivatives were synthesized and tested, too. These syntheses have been inspired by the observation of hydrophilic inhibitors that selectively target renal cells with OATs. The results of the westernblot analysis showed an inhibiting effect of 24 comparable with the hydrophilic inhibitor PDCA. This activity was approved by in vivo studies in mice. For the modified systems Hizina (25) and Hppzina (28), the westernblot analysis also showed inhibiting effects. Besides the use of Hpzina as an inhibitor, the ligand was tested for its application as a coligand in photochemical systems, in cooperation with the group of S. Rau, Ulm University. Furthermore, the acid anion of 24 showed the tendency to form two dimensional MOFs. Moreover, Hbdmpza revealed the ligand property to form supramolecular systems with more than one metal centre. With the use of alkali metal ion templates, for the first time supramolecular complexes of the bispyrazolylacetic acid bearing the composition [MA{MÜ(acac)(bdmpza)}3]+ with (MA = Mn(II), MÜ = Li(I) (47), Na(I) (48)), (MA = Fe(II), MÜ = Na(I) (51)), (MA = Co(II), MÜ = Li(I) (49), Na(I) (50)) and (MA = Ni(II), MÜ = Li(I) (45), Na(I) (46)) could be synthesized. The molecular structure of these compounds could be clarified by X-ray structure determination. In cooperation with the group of T. Drewello, University Erlangen-Nuremberg, detailed ESI studies concerning flexibility and stability of the systems were performed. During the investigations, a possible alkali metal ion exchange by Mn(II) was observed. Thus, a supramolecular system with four Mn(II) centres was obtained. This compound can be considered as a structural model for the oxygen evolving centre in photosystem II.show moreshow less

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Metadaten
Author:Andreas Beyer
URN:urn:nbn:de:bvb:29-opus-33139
Advisor:Nicolai Burzlaff
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2012/06/01
Publishing Institution:Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Granting Institution:Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2012/05/16
Release Date:2012/06/01
Tag:Bispyrazolylessigsäure; Enzymmodellkomplex; HIF-Stabilisierung; Templatsynthese; Tripodliganden
bispyrazolylacetic acid; enzyme model complex; hypoxia inducible factor; template synthesis; tripod ligands
SWD-Keyword:Analytische Chemie; Anorganische Chemie; Bioanorganische Chemie; Elektronensprayionisations-Massenspektrometrie; Hydroxy; Übergangsmetallkomplexe
Institutes:Naturwissenschaftliche Fakultät / Naturwissenschaftliche Fakultät -ohne weitere Spezifikation-
Dewey Decimal Classification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 54 Chemie / 540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften

$Rev: 13581 $