Modulation of cellular signaling pathways by the oncoproteins of T-lymphotropic herpesviruses

Regulation zellulärer Signalwege durch die Onkoproteine T-lymphotroper Herpesviren

  • The T-lymphotropic tumorviruses, Herpesvirus saimiri (HVS) and the closely related Herpesvirus ateles (HVA), persistently infect their natural hosts, the squirrel and the spider monkeys, respectively, without causing any apparent disease. In other New World primate species like marmosets they induce T-cell lymphomas. Induction of proliferation of marmoset T cells in vitro is also known. Distinct pathogenic properties and a divergent genomic sequence region coding for the viral oncoproteins classifies HVS isolates into three subgroups: HVS-A, -B, -C. Only HVS-C is able to transform human T cells to permanent proliferation in vitro. In general, growth transformation by HVS and HVA depends on tThe T-lymphotropic tumorviruses, Herpesvirus saimiri (HVS) and the closely related Herpesvirus ateles (HVA), persistently infect their natural hosts, the squirrel and the spider monkeys, respectively, without causing any apparent disease. In other New World primate species like marmosets they induce T-cell lymphomas. Induction of proliferation of marmoset T cells in vitro is also known. Distinct pathogenic properties and a divergent genomic sequence region coding for the viral oncoproteins classifies HVS isolates into three subgroups: HVS-A, -B, -C. Only HVS-C is able to transform human T cells to permanent proliferation in vitro. In general, growth transformation by HVS and HVA depends on the expression of virus-specific oncoproteins StpA, -B, -C, Tip und Tio. The first part of this thesis presents a comprehensive in vitro study revealing that all HVS subgroups and HVA transform T cells of two different marmoset species, whereas human T-cell transformation is restricted to HVS-C as well as HVA. In transiently transfected human Jurkat T cells, comparative analyses demonstrate that NF-κB is activated by oncoproteins of all virus strains. Furthermore, NF-κB activity is essential for survival of HVS and HVA transformed cell lines. Likewise, Src-family kinase (SFK) activity is also required for survival. However, SFK-related signaling in human Jurkat T cells is only induced by oncoproteins of HVS-C and HVA, Tip and Tio. They are thereby distinguished from the other viral oncoproteins. These results suggest that the unique potential of HVS-C and HVA to transform human T cells correlates with the particular SFK targeting by their oncoproteins. The second part of this thesis focusses on serum response factor (SRF) activation in Tip expressing human T cells. Induction of an SRF luciferase reporter depends on the cofactor MAL, which is known to be regulated by cytoskeletal reorganization. Accordingly, Tip-mediated SRF induction requires RhoGTPase activity and actin polymerization. This pathway is not only triggered by the viral oncoprotein Tip, but also by T-cell stimulation and constitutively active RhoGTPases. Thus, Tip induces MAL:SRF activity and thereby may link cytoskeletal modifications with target gene activation responsible for viral oncogenesis.show moreshow less
  • Die T-lymphotropen Tumorviren Herpesvirus saimiri (HVS) und das nahe verwandte Herpesvirus ateles (HVA) infizieren persistent ihre natürlichen Wirtspezies, die Totenkopfäffchen bzw. Spinnenaffen, ohne ersichtliche Erkrankungen zu verursachen. In anderen Neuweltprimaten wie Krallenaffen rufen sie T-Zell-Lymphome hervor. Die Induktion anhaltender, Proliferation von T-Zellen aus Krallenaffen in vitro ist ebenfalls bekannt. Aufgrund verschiedener pathogener Eigenschaften und divergierender genomischer Sequenzen, welche die transformations-relevanten viralen Onkoproteine kodieren, werden HVS-Isolate in drei Untergruppen eingeteilt: HVS-A, -B, -C. Nur HVS-C ist in der Lage humane T-Zellen zu permaDie T-lymphotropen Tumorviren Herpesvirus saimiri (HVS) und das nahe verwandte Herpesvirus ateles (HVA) infizieren persistent ihre natürlichen Wirtspezies, die Totenkopfäffchen bzw. Spinnenaffen, ohne ersichtliche Erkrankungen zu verursachen. In anderen Neuweltprimaten wie Krallenaffen rufen sie T-Zell-Lymphome hervor. Die Induktion anhaltender, Proliferation von T-Zellen aus Krallenaffen in vitro ist ebenfalls bekannt. Aufgrund verschiedener pathogener Eigenschaften und divergierender genomischer Sequenzen, welche die transformations-relevanten viralen Onkoproteine kodieren, werden HVS-Isolate in drei Untergruppen eingeteilt: HVS-A, -B, -C. Nur HVS-C ist in der Lage humane T-Zellen zu permanentem Wachstum in vitro zu transformieren. Generell ist die Wachstumstransformation durch HVS und HVA abhängig von der Expression der Virus-spezifischen Onkoproteine StpA, -B, -C, Tip und Tio. Im ersten Teil dieser Arbeit zeigt eine umfassende in vitro Untersuchung, dass T-Zellen von zwei verschieden Krallenaffen-Arten durch alle HVS-Untergruppen und HVA transformiert werden, wohingegen humane T-Zell-Transformation auf HVS-C und HVA beschränkt ist. In transient transfizierten humanen Jurkat T-Zellen zeigen vergleichende Analysen der Onkoproteine, dass NF-κB von Onkoproteinen aller Virusstämme aktiviert wird. Weiterhin ist NF-κB-Aktivität essentiell für das Überleben von HVS- und HVA-transformierten Zell-Linien. Src-Familie-Kinase (SFK)-Aktivität wird gleichermaßen für deren Fortbestand benötigt. SFK-assoziierte Signalweiterleitung wird jedoch nur beeinflußt durch die Onkoproteine von HVS-C und HVA, Tip und Tio. Diese unterscheiden sich dadurch von den anderen Onkoproteinen. Diese Daten sprechen für eine Korrelation zwischen der besonderen Fähigkeit von HVS-C und HVA, humane T-Zellen zu transformieren, und der speziellen Ansteuerung von SFK durch ihre Onkoproteine. Der zweite Teil dieser Arbeit befaßt sich mit der Aktivierung des Serum Response Faktors (SRF) in Tip-exprimierenden T-Zellen. Die Induktion eines SRF-Luziferase-Reportergens ist abhängig von dem Kofaktor MAL, welcher durch Umstrukturierung des Zytoskeletts reguliert wird. Entsprechend benötigt die Tip-vermittelte SRF-Induktion RhoGTPase-Aktivität und Aktin Polymerisierung. Dieser Weg wird nicht nur durch das virale Onkoprotein Tip aktiviert, sondern auch durch T-Zell-Stimulation und konstitutiv aktive RhoGTPasen. Somit induziert Tip die Aktivität von MAL:SRF und könnte dadurch Zytoskelett-Veränderungen mit der Aktivierung von Ziel-Genen verbinden, welche verantwortlich sind für die virale Onkogenese.show moreshow less

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Metadaten
Author:Kristin Katsch
URN:urn:nbn:de:bvb:29-opus-31955
Advisor:J. Helmut Brandstätter
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2012/03/23
Publishing Institution:Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Granting Institution:Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2012/03/13
Release Date:2012/03/23
Tag:Serum Response Factor; Src-Familie Kinasen; T-Zell Transformation; virales Onkoprotein
Serum Response Factor; Src-family kinases; T-cell transformation; viral oncoprotein
SWD-Keyword:Actin; Lymphozyt; Maligne Transformation; Protein-Tyrosin-Kinasen; Signaltransduktion
Institutes:Naturwissenschaftliche Fakultät -ohne weitere Spezifikation-
Dewey Decimal Classification:570 Biowissenschaften; Biologie

$Rev: 12793 $