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Recent Submissions

Doctoral thesis
Open Access
Software-based Memory-Consistency Mechanisms for Non-Coherent Many-Core Systems
(2024) Langer, Tobias; Schröder-Preikschat, Wolfgang
Multi- and manycore processors have become virtually indispensable. Some of today's manycore processors already have cores counts in the higher two digits numbers. As the performance hunger of modern applications further increases, this trend towards more parallel processors will likely continue. However, this development requires significant changes in computer architectures. As a consequence, modern processor designs already deviate considerably from that of classical SMP systems, as components such as bus systems do not scale with the core count, and memory connects increasingly become a bottleneck. One effect of these changes is that cache coherence mechanisms become increasingly complex. These systems already cause high engineering efforts, as they require long design times and are complicated and time intensive to verify. Furthermore, they become increasingly resource intensive as their chip area and energy consumption grow with parallelism. In the meantime, a different trend can be observed for system software. Cache coherence mechanisms have here been identified as a source of performance overheads. Therefore, many modern operating and runtime systems thus employ strategies to limit memory accesses to NUMA domains so that only the coherence mechanisms there are used. Cross-NUMA coherence, in return, is avoided, if possible. These software systems thus effectively avoid the coherent shared memory that the hardware level provides at great expense. However, shared memory programming still provides a more convenient programming model than explicit communication schemes, such as message passing. Considering this situation, this dissertation proposes that coherence mechanisms should be realized as part of the software layer instead of providing them in hardware. The coherence mechanism can thus adapt to the applications' requirements, making it far more flexible than hardware implementations can be. Therefore, this dissertation explores the design space for software-based coherence solutions. The proposed designs thereby build on techniques known from Virtual Shared Memory (VSM) systems to realize a memory consistency mechanism as an on-demand feature. This notion of memory consistency also meets the requirement for cache coherence. The results and contribution of this thesis are two variants of software-based consistency mechanisms. The first of which is the Software Consistency System (SCS), which follows the principles of classical VSM systems by leveraging the features of virtual memory management to create a consistent shared memory abstraction. The second variant is the Adaptive Software Consistency System (ASCS), a novel adaptive consistency mechanism. The ASCS builds upon the SCS and extends it with the ability to exploit memory-sharing information to switch adaptively between page and hardware caches at runtime. Finally, this thesis demonstrates the functionality and effectiveness of the consistency systems with a performance evaluation on a tile-based prototype system implemented in FPGA logic at the example of different shared memory workloads. The results show that the SCS and the ASCS provide good scalability for the parallel workloads and, thus, that they are feasible alternatives to existing hardware-based coherence mechanisms. Furthermore, the experiments show that for all but one evaluation scenario, the ASCS mechanism outperforms the SCS.
Doctoral thesis
Open Access
Untersuchung der Stabilität der Endonuklease Autotaxin in humanen Blutproben zur Vermeidung prä-analytischer und analytischer Fehlerquellen
(2024-04-23) Wolff, Freya; Kremer, Andreas
Hintergrund und Ziele: Autotaxin (ATX) ist ein Enzym, welches Zellmigration, Inflammation und Bildung neuer Blutgefäße reguliert. Es katalysiert mit seiner Lysophospholipase D Aktivität die Umwandlung von Lysophosphatidylcholin (LPC) zu Lysophosphatidsäure (LPA). LPA ist ein potenter Me-diator, der über mindestens sechs spezifische G-Protein-gekoppelte-LPA-Rezeptoren (LPAR1-6) wirkt. Da Expression und Aktivität von ATX mit zahlreichen Erkrankungen in Zusammen-hang steht, prädestiniert ATX sich sowohl als therapeutisches Ziel als auch als potenziellen diagnostischen Biomarker. Ein valider Nachweis und stabile Aktivität ex vivo sind von beson-derem Interesse. In dieser Arbeit wurden die optimalen Bedingungen für die Gewinnung und Lagerung menschlicher Blutproben für einen zuverlässigen ATX-Nachweis untersucht und die Auswirkungen präanalytischer und analytischer Techniken ermittelt. Methoden: Gesunden Frauen und Männern (n = 5-20) wurde Blut mittels verschiedener Blutabnahmesys-teme zur Gewinnung von Serum, EDTA-, Heparin- und Citrat-Plasma entnommen. Die Pro-ben wurden unterschiedlichen Lagerungsbedingungen ausgesetzt, wobei die Temperaturen von 37 °C bis -80 °C und die Lagerungsdauer von einem Tag bis zu sechs Monaten reichte. Mittels Antigen-ELISA wurde die ATX-Konzentration und mittels Enzym-gekoppelten Akti-vitäts-Assay die ATX-Aktivität in allen Proben quantifiziert. Darüber hinaus wurde der Ein-fluss der Zugabe eines Protease- und/oder Phosphatase-Inhibitors, der Zeitpunkt der Abtren-nung des Überstands von den Zellen und der Einfluss verschiedener Konzentrationen zwei-wertiger Kationen wie Ca2+, Ni2+, Co2+, Zn2+, Mn2+ und Cu2+, die den EDTA-Plasmaproben zugesetzt wurden, untersucht. Einflüsse auf die Struktur, Faltung und Bindungsstellen von ATX wurden mittels Zirculardichroismus-Spektroskopie (CD-Spektroskopie) bei humanem rekombinantem ATX (rATX) aus HEK293-Zellen analysiert. Beobachtungen und Ergebnisse: Während die Konzentration von ATX in Serum und EDTA-Plasma vergleichbar war und bei allen Temperaturen über 180 Tage kaum abnahm, erwies sich die ATX-Aktivität im EDTA-Plasma geringer als im Serum und nahm über die Zeit stark ab. Im Gegensatz dazu blieb die ATX-Aktivität in Heparinsulfat- und Citrat-Plasma stabil. Der Zeitpunkt der Abtrennung des Überstands von zellulären Bestandteilen und die Zugabe von Phosphatase- und Proteinase-Inhibitoren hatten keinen Einfluss auf die Aktivität in EDTA-Plasma. Allerdings stellte die Zugabe von 10 mM Ni2+, Mn2+, Mg2+, Zn2+, Co2+ oder 100 mM Ca2+ die Aktivität im EDTA-Plasma wieder her. Ähnliche Ergebnisse konnten mit rATX erzielt werden. Nach wiederholten Auftau-Einfrier-Zyklen scheint rATX allerdings instabiler als ATX in Blutproben zu sein. Nach Zugabe von EDTA zu rATX konnte in vorläufigen CD-Spektroskopie-Experimenten keine wesentliche Änderung der Konformation festgestellt werden. Schlussfolgerungen: Die ATX-Proteinkonzentration kann verlässlich in Serum oder verschiedenen Plasmaderiva-ten, unabhängig von Temperatur oder Lagerungsbedingung, gemessen werden. Daher ist ATX ein zuverlässiger Parameter für den täglichen Gebrauch als diagnostischer Marker im mensch-lichen Blut für verschiedene Erkrankungen. Die Messung der ATX-Enzymaktivität im Serum ist wegen des Aktivitätsverlustes in EDTA-Plasma vorzuziehen. Das Binden divalenter Katio-nen durch EDTA kann vermutlich die sekundäre Struktur von ATX verändern und so einen Aktivitätsverlust herbeiführen, welcher jedoch nicht in gefrorenem Plasma stattfindet. Alter-nativ kann die Aktivität zuverlässig in Heparin oder Citrat-Plasma gemessen werden. Weitere Studien sind erforderlich, um mögliche Konformationsänderungen durch EDTA zu bestäti-gen.
Doctoral thesis
Open Access
Konsumentenpräferenzen kontrazeptiver Methoden bei der selbstbestimmten Familienplanung - Ein Discrete Choice Experiment
(2024) Drach, Cordula; Schöffski, Oliver
Die selbstbestimmte Kontrolle der Familienplanung durch die Individuen ist ein wichtiges Element eines demokratischen Staates. Dafür eignet sich die Verwendung von kontrazeptiven Methoden. Im deutschen Sprachgebrauch wird hier von „Verhütungsmethoden“ gesprochen. Mehr als die Hälfte der sexuell aktiven Bevölkerung verhütet. Individuen treffen Entscheidungen für Produkte oder Dienstleistungen, von denen sie den größten Nutzen erwarten. Damit der Nutzen eingeschätzt werden kann, bedarf es einer ausgiebigen Informationsgrundlage und der Möglichkeit der freien Wahl. Im Rahmen eines Discrete Choice Experimentes wurde in dieser Arbeit untersucht, wie das Wahlverhalten und die Präferenzen von Männern und Frauen in Deutschland bei Verhütungsmethoden ausgestaltet ist. Hierfür erfolgten zunächst zwei Vorstudien. Zur quantitativen Beantwortung der Forschungsfragen wurde eine Choice Based Conjoint Analyse durchgeführt. Bei der Betrachtung der relativen Wichtigkeiten ist sowohl Männern als auch Frauen die „Zuverlässigkeit“ einer Verhütungsmethode wichtig, wobei dieses Attribut bei den teilnehmenden Männern eine höhere relative Wichtigkeit hat, als bei den Frauen. Das Attribut „Wirkungsweise“ wurde von den teilnehmenden Frauen mit einer höheren relativen Wichtigkeit belegt, als von den Männern, was die Vermutung nahelegt, dass Frauen durch die höhere Auswahl an Verhütungsmethoden eher mit den potentiellen Nebenwirkungen vertraut sind als Männer. Bei den Attributen „Anwendung“, „Kosten“ und „Zugang“ wurden geringe Unterschiede zwischen den Geschlechtern beobachtet. Im Rahmen der latenten Klassenanalyse wurden zwei Segmentgruppen identifiziert, die sich hinsichtlich der Präferenzmuster voneinander unterscheiden. So war den Personen, die der ersten Gruppe zugeordnet wurden, die Wirkungsweise einer Verhütungsmethode, z. B. das Vermeiden eines Eingriffs in die hormonellen Körpervorgänge, wesentlich wichtiger, als der zweiten Gruppe. Dafür legte die zweite Gruppe mehr Wert auf die möglichst hohe Zuverlässigkeit einer Methode. Die Ergebnisse dieser Studie könnten dazu genutzt werden, Verhütungsmethoden stärker auf die Bedürfnisse und Präferenzen der Anwendenden zuzuschneiden und durch zielgerichtete Information die eigenverantwortlichen Entscheidungsprozesse zu unterstützen.
Doctoral thesis
Open Access
Strategisches Controlling im Krankenhaus – aktueller Stand und Implikationen für Großkrankenhäuser auf Basis theoretischer und empirischer Analysen
(2024) Mohr, Alexander; Esslinger, A. Susanne
Die vorliegende Arbeit hat das Ziel, einen Überblick über den aktuellen Stand des stra-tegischen Controllings in Großkrankenhäusern zu geben und Handlungsansätze für die Ausgestaltung sowie die Weiterentwicklung des strategischen Controllings zu entwickeln. Dabei kommen zwei Analyseansätze zur Anwendung: eine theoretische Analyse der bestehenden Literatur und Forschungsarbeiten sowie eine empirische Analyse in Form einer qualitativen Auswertung von Experteninterviews. Im Ergebnis der theoretischen Analyse lässt sich festhalten, dass in Deutschland bereits ein Konzentrationsprozess im Krankenhaussektor eingesetzt hat und Institutionen zu-sammengelegt oder geschlossen wurden. Durch die aktuell verfolgten Reformbestrebungen wird sich dieser Trend noch verstärken. Zudem bleiben Investitions- und Betriebskostenfinanzierung hinter dem Erforderlichen bzw. hinter den Preissteigerungen zurück. Hieraus resultiert für das Krankenhausmanagement das Erfordernis einer stetigen Steigerung der Effektivität und der Effizienz, um die Wirtschaftlichkeit zu erhalten. Zudem rückt die Ausrichtung von Kostenstrukturen auf Leistungsgruppen in den Vordergrund. Die klassischen Ebenen der Unternehmensführung finden sich im Krankenhausmanagement wieder; auch hier erfolgt insofern ein strategisches Management. In der Expertenorganisation Krankenhaus kann es zu vertikalen Dissoziationen zwischen den Führungsebenen sowie zu horizontalen Dissoziationen zwischen den Abteilungen kommen. Eine besondere Bedeutung besitzt in diesem Zusammenhang die personelle Dimension der Unternehmensführung. Bei der Erschließung der Wettbewerbsvorteile im strategischen Management ist ein beidhändiges Vorgehen im Sinne der organisationalen Ambidextrie erforderlich. Dabei geht es um ein ausbalanciertes sowie paralleles Vorgehen von Exploration und Exploitation. Die wesentlichen thematischen Herausforderungen für das Krankenhausmanagement werden in dieser Arbeit identifiziert und erläutert. Aus der theoretischen Analyse wird zudem ersichtlich, dass zur Unterstützung der Bewältigung der strategischen Herausforderungen ein strategisches Controlling beitragen kann. Aus den betrachteten Controllingkonzeptionen ist mit Blick auf die Aufgaben im Krankenhaussektor eine integrative, rationalitätssichernde Controllingkonzeption als zielführend anzusehen. Es lässt sich sowohl das koordinationsorientierte Controllingkonzept nach Horváth als auch das integrativrationalitätssichernde Controllingkonzept von Weber und Schäffer auf den Krankenhausbereich übertragen und diese bilden damit die konzeptionelle Grundlage für ein eigenständiges Krankenhauscontrolling, welches jedoch bislang sehr operativ geprägt ist. Das strategische Controlling ist hingegen noch in einer Entwicklungsphase; und gerade der Einbezug nicht monetärer Steuerungsgrößen ist ausbaufähig. Der empirische Forschungsteil dieser Arbeit setzt an dieser Ausgangslage an und untersucht die Ausgestaltungmöglichkeiten der Unterstützungsfunktion des strategischen Controllings im strategischen Steuerungsprozess in Großkrankenhäusern. Basierend auf einer Metastudie zu den Gestaltungsparametern des strategischen Managements werden die Forschungsfragen abgeleitet. Als Forschungsmethode kommen Experteninterviews mit 13 Probanden zur Anwendung. Im Ergebnis der empirischen Analyse lässt sich festhalten, dass der Ort des strategischen Controllings (F1) durch ein Zusammenspiel aus zentralen und dezentralen Impulsen ent-steht und damit weder nur ausschließlich von der Klinikumsleitung noch von den einzelnen Kliniken ausgeht. Die Gestaltung des Controllingprozesses erfolgt strukturiert und wird eher rigide gelebt – bei hoher Verbindlichkeit. Elemente des Gegenstrom-Verfahrens kommen in allen Häusern zum Tragen. Häuser mit dezentraler Orientierung sind wirtschaftlich erfolgreich. Insgesamt wird die Art der Zusammenarbeit zwischen Zentrale und dezentraler Einheit von den Experten als eng bis sehr eng beschrieben. Bei der Analyse der Einbindung verschiedener Akteure und Hierarchieebenen sowie der Rolle des Controllings (F2) wurde deutlich, dass das Controlling neben den beteiligten Managementebenen systematisch eingebunden und beteiligt wird. Insgesamt zeigt sich jedoch eine hohe Diversität der beteiligten fachlichen Funktionen. Die Rolle des Controllings selbst lässt sich überwiegend mit der des „Business Partners“ beschreiben. Auffällig ist die geringe Einbindung des mittleren Managements des Pflegedienstes. Die Methodik der Planung und der eingesetzten Instrumente des Controllings (F3) hat zu Ergebnis, dass die Formalisierung des Prozesses insgesamt hoch ist. Als Gesprächsformat werden am häufigsten Strategieklausuren, Jahresplanungsgespräche und regelmäßige unterjährige Gesprächsrunden beschrieben. Häuser mit separaten Topmanagement-Runden sind wirtschaftlich erfolgreich, ebenso wie Häuser, die ein hohes Maß an Planungsintegration aufweisen. Die Arbeitsweise ist insgesamt analytisch-rational. Bis auf einzelne Ausnahmen ist die Transparenz hier in den Krankenhäusern hoch. Auffällig ist eine geringe Nutzungsintensität strategischer Controllinginstrumente. Die Inhalte der Planung (F4) weisen eine hohe Bandbreite auf – mit bis zu 16 Themenclustern, von denen einzelne Häuser bis zu 12 in ihren Planungen abdecken. Aus Sicht der Experten sind die betrachteten Inhalte weitestgehend vollständig. Weiterentwicklungsbedarf besteht in den Themenfeldern Marktanalyse und -positionierung, Personalstrategie und Materialkosten sowie bei der Integration der unterschiedlichen Steuerungsperspektiven in die Gesamtstrategie. Erfolgsfaktoren für ein strategisches Controlling in Großkrankenhäusern (F5) sind ständige Wachsamkeit und Aufmerksamkeit durch die Gestaltung des Gesprächsformats, hierarchische Kontrolle, Trägeranforderungen, Transparenz sowie Leistungsanreize. Elementar ist die Etablierung eines Gesprächsformats für die strategische Weiterentwicklung. Insgesamt bestätigt die Arbeit im Hinblick auf die Theoriebildung, dass es eines strategischen Krankenhausmanagements bedarf und das strategische Controlling hierfür ein geeignetes Unterstützungskonzept darstellt. Dieses ist bereits in den Großkrankenhäusern etabliert. Die Arbeit liefert zudem vertiefte Einblicke und neue Erkenntnisse über die Ausgestaltung – und somit generalisierbare Aussagen zur Gestaltung. Auf Grundlage der gewonnenen Erkenntnisse werden Handlungsempfehlungen für die Praxis abgeleitet. So wird die Etablierung eines strategischen Controllings empfohlen. Zudem bedarf es der Etablierung von Gesprächsformaten zur Befassung mit strategi-schen Steuerungsthemen. Innerhalb dieser sind konkrete Ziele zu definieren und deren Umsetzung ist zu kontrollieren. Geeignete Controllinginstrumente sind die DB-Rechnung, die SWOT-Analyse, das Benchmarking und die Balanced Scorecard.
Doctoral thesis
Open Access
Dissection of astrocyte-mediated cerebral homeostasis in synucleinopathies
(2024) Schneider, Yanni; Winkler, Jürgen
Multiple system atrophy (MSA) represents a rare atypical parkinsonian disorder characterized by a rapid and fatal course currently lacking causal therapies. Clinical features of MSA com- prise classical parkinsonism, cerebellar ataxia and pronounced autonomic failure occurring in the mean of the 6th decade of life. So far, the disease is classified as a sporadic disease with rare cases of familial MSA. Data concerning environmental factors causing the disease is still controversial. Dependent on the clinical manifestation, MSA is subdivided into a parkinsonian or a cerebellar type. Due to the low frequency of the disease and the fact that a definitive diagnosis is based on post mortem, animal models have been developed to mirror the molec- ular and motor phenotype of the disease. The MBP29-haSyn mouse model expresses human α-synuclein (aSyn) under the myelin basic protein (MBP) promotor specifically in oligodendro- cytes thus resembling MSA-related molecular pathology, such as glial cytoplasmic aSyn inclu- sions, severe demyelination, and microgliosis. Moreover, MBP29-haSyn mice display motor impairments, gait instability and a reduced lifespan. So far, comprehensive molecular profiling of astrocytes in MSA is lacking. Astrocytic expres- sion of glial fibrillary acidic protein (GFAP) was assessed as an indicator for astrocytic re- sponse to alterations in the microenvironment of MBP29-haSyn mice. Reactive astrogliosis was observed in the cortex and striatum on protein and RNA level analyzing expression levels of GFAP and vimentin. Moreover, focusing on cortex and striatum, an impaired capacity of upregulation of homeostasis-associated aquaporin-4, growth-associated protein 43, and glu- tamine synthetase was observed in the striatum of MBP29-haSyn-Syn mice compared to cor- tex. Additionally, expression of glutamate reuptake transporters was downregulated in the stri- atum of MBP29-haSyn mice, but not altered in the cortex. Based on these differences, a magnetic-activated cell sorting protocol for astrocyte isolation was adapted to ensure a high yield of pure astrocytes and bulk RNA sequencing was per- formed subsequently. Using these datasets, a transcriptomic landscape was generated high- lighting altered gene expression in astrocytes in the cortex and the striatum of MBP29-haSyn mice. Comprehensive analysis of both astrocyte populations revealed a dichotomous profile of astrocytes in the regions analyzed. Striatal astrocytes exhibit a pronounced immuno-active profile with upregulated pro-inflammatory transcripts involved in cytokine-cytokine interaction, toll-like receptor signaling, and phagocytosis. Conversely, analysis of the cortical astrocyte population demonstrated a decreased expression of transcripts associated with the inflamma- tory response, such as cytokine-cytokine interaction, and chemokine signaling. Since an increased presence of oligodendrocyte-associated transcripts was found upregulat-ed, the cellular components were further analyzed using gene set enrichment. Notably, the results indicated an enrichment of upregulated transcripts predominantly in the myelin sheath and the maintenance of axon implying a supportive role of astrocytes in the cortex of MBP29-haSyn mice. To examine the presence of oligodendroglial transcripts in astrocytes, in situ RNA hybridization was performed targeting Sry-related HMG-box 10 (SOX10) and myelin regulatory factor (MYRF) as prototypical oligodendroglial transcription factor. SOX10 and MYRF were identified in the proximity of astrocytic processes suggesting a potential oligoden-droglia-astroglia interaction in the cortex of MBP29-haSyn mice. Finally, reactive astrogliosis was investigated in human MSA-P patients post mortem. MSA-P patients display a strong reactive astrogliosis in the cortex, the striatum, and the substantia nigra. Moreover, expression of excitatory amino acid transporter 2 (EAAT2) was investigated expand the analysis of astrocytic characteristics. While no general decrease in expression of EAAT2 was detected, astrocytes in MSA-P patients show a re-distribution of EAAT2 from the branches towards the soma. The re-distribution of EAAT2 implies altered astrocyte functions in MSA-P patients, with EAAT2 as a potential target for a more detailed investigation of the glutamate metabolism in MSA. In conclusion, the findings of this thesis strongly demonstrate the heterogeneity of astrocytes within the CNS dependent on the region and the predominant pathology. The MBP29-haSyn mouse model provided a powerful tool to generate a transcriptomic landscape, thus highlight-ing the dynamic characteristic of astrocytes, displaying distinguished molecular profiles de-spite showing a similar upregulation pattern of GFAP. This work highlights the necessity of a comprehensive profiling of astrocytes to unravel the molecular complexity of this cell type to identify dysregulated pathways. Identification of potential interventional targets may be a promising approach to modulate the astrocytic phenotype in MSA-related pathology and thus slowing disease progression.